9,718 matches
-
ADN poate fi replicat. Proteina P53 acționează ca factor de transcriere cu specificitate pentru exprimarea genelor care, prin proteinele pe care le codifică, asigură progresia ciclului celular, respectiv o multiplicare normală a celulelor, blocând diviziunea celor cu potențial de transformare malignă. Proteina P53 stimulează activitatea genei p21 inducând sinteza proteinei P21 - inhibitoare a proteinkinazelor dependente de cicline. Această proteină este una ubicvitară, fiind întâlnită în toate tipurile de celule eucariote. Proteina P21 blochează activitatea kinazei CDK2 și, ca urmare, nu mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fosfokinazelor este însoțită de blocarea celulelor în G1. Leziunile induse în ADN stimulează sinteza proteinei P21, sub influența proteinei P53. În anul 1989, Arnold Levin și Moshe Oren, împreună cu colaboratorii, au demonstrat că activitatea genei normale p53 inhibă eficient transformarea malignă, ceea ce a făcut ca gena p53 să fie considerată a fi o genă supresoare a creșterii neoplazice și nu o protooncogenă. Trebuia însă să se dea o interpretare corespunzătoare activității transformatoare a genelor mutante p53. S-a admis că acestea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proliferarea celulară este nestăvilită. Proteina mutantă P53 dobândește un potențial transformant remarcabil. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate de substituții de baze în special în codonii 143, 175 și 275 și produc substituții de aminoacizi în pozițiile corespondente ale proteinei. Transformarea malignă are o eficiență de 100% în experiențele de transgeneză cu mutante oncogenice p53, a celulelor lipsite de ambele copii ale genei normale p53. Cele mai frecvente mutații ale genei p53, reprezentate de deleții, inserții și alte mutații punctiforme, apar în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cele cinci domenii înalt conservate ale proteinei P53 (vezi fig. 20.1). Proteina P53 formează complexe oligomerice, iar complexele formate între polipeptidele normale și cele mutante sunt inactive în interiorul celulei. Ele blochează funcția proteinei P53 normale, ceea ce conduce la transformarea malignă a celulei. Legarea la P53 a antigenei T de la SV40 are același efect de inactivare a formei normale a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ori iradiere cu radiații ionizante. Din această cauză, astfel de tratamente devin ineficiente. Leziunile induse în ADN rămân nereparate de proteina mutantă P53 și, fiind transmise în generațiile celulare succesive, ele accelerează și accentuează starea de instabilitate genomică caracteristică transformării maligne. Mutațiile punctiforme și delețiile genei p53 au fost identificate în neoplazii umane de colon, esofag, ficat, plămân, sân, vezică urinară etc., iar mutațiile acestei gene în linia germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
germinală stau la baza predispoziției la sindromul Li-Fraumeni. Mutațiile de substituție ale genei p53 determină o creștere remarcabilă a duratei medii funcționale a proteinei P53 mutante, având drept consecință acumularea sa intracelulară în cantități mari, anormale, care condiționează potențialul evoluției maligne a celulei. Mutațiile genei p53 pot fi provocate de infecții virale și agenți carcinogeni fizici și chimici. Astfel, iradierea UV, care induce formarea dimerilor de timină și carcinogenii ambientali (aflatoxina B1 produsă de unele specii de mucegai din genul Aspergillus
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
p53, reprezentate de transversii G→T și tranziții G→ A, așa cum au fost evidențiate la pacienți din Japonia și Taiwan. Transversiile GC→ TA au fost identificate la nivelul genei p53 și în neoplazii pulmonare și esofagiene, asociate cu fumatul. Neoplaziile maligne în care nu sunt identificate mutații ale genei p53 au la bază modificarea funcțională a produsului său genic, proteina P53, în urma complexării acesteia cu unele proteine celulare sau virale. Această afirmație este susținută de constatarea că proteina E6 a virusului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul zecilor de mii în unele tipuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul zecilor de mii în unele tipuri de neoplazii, cum sunt cele colorectale. Conferindu-le celulelor maligne atributul imortalizării, aceasta se asociază cu o agresivitate expansională nestăvilită, cu o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul zecilor de mii în unele tipuri de neoplazii, cum sunt cele colorectale. Conferindu-le celulelor maligne atributul imortalizării, aceasta se asociază cu o agresivitate expansională nestăvilită, cu o mare capacitate de metastazare, cu efect letal asupra organismului. Dar, odată cu moartea organismului, își găsesc sfârșitul și acești „monștrii celulari”, care, pentru un anumit timp, și-au dobândit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
umane, în care gena p53 nu suferă mutație, fiind exprimată o proteină P53 normală. Proteina MDM-2 codificată de oncogena mdm-2 se asociază cu P53 normală și o inhibă pe aceasta din urmă cu mare eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
individul III-2 a moștenit acest haplotip, el prezintă risc pentru boală, pe când individul III-1 nu are un asemenea risc. În apariția carcinomului de colon se înregistrează mai multe faze (fig. 20.8). Suita de evenimente care conduc la această condiție malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele (LOH) care este însoțită de dezvoltarea unui adenom cu celule mai puțin diferențiate și formarea unui polip. Transformarea malignă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele (LOH) care este însoțită de dezvoltarea unui adenom cu celule mai puțin diferențiate și formarea unui polip. Transformarea malignă are loc încă în urma apariției mutației în multe alte gene spre a se înregistra o dezvoltare tumorală a polipului (fig. 20.9) și apariția diferitelor forme ale cancerului colorectal (tabelul 20.2). Forma sporadică a carcinomului de colon, spre deosebire de polipoza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul lor, adenoamele pot fi clasificate în forme timpurii (mai mici de 1 cm) sau târzii (peste 1 cm) și cu focare de evoluție carcinomatoasă. Fearon și Vogelstein (1990) au identificat următoarele stadii în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
două gene suferă mutații care conduc indirect la dezvoltare tumorală, de fapt consecința unei înalte frecvențe a mutațiilor, generate de o reparare defectuoasă a ADN. Neoplazia de colon este un exemplu ilustrativ de cooperare multigenică, în declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
declanșarea stării de transformare malignă. În acest proces este incriminată oncogena ras. Gena apc, localizată în brațul lung al cromozomului 5, condiționează în urma mutației sinteza unor proteine incomplete care se evidențiază în neoplazia de colon. Dar instalarea condiției de transformare malignă a colonului nu poate fi asigurată doar de mutația genei apc. Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Neoplazia de colon este declanșată numai dacă concomitent cu mutația acestei gene, se produce o mutație în protooncogena ras, care devine oncogenă activă ras. Mai mult încă, alături de efectul mutațional sinergic al celor două gene apc și ras, pentru transformarea malignă ireversibilă a celulei de colon este necesară inactivarea prin mutație a două gene supresoare de tumori: gena p53 și gena dcc. Prin mutația combinată a celor patru gene, unii dintre polipii care tapetează colonul se malignizează, declanșându-se astfel neoplazia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
persoane care suferă diferite traumatisme (lovituri, fracturi). La persoanele la care traumatismul este urmat de neoplazie, probabil că șocul traumatic a fost precedat de mutația uneia dintre protooncogene. Evenimentul mutațional este însă insuficient pentru a induce instalarea ireversibilă a transformării maligne a celulei. Traumatismul ulterior evenimentului mutațional permeabilizează lizosomii, al căror echipament enzimatic hidrolitic bogat și divers, inclusiv DN-aze acționează asupra ADN. Astfel este indusă a doua mutație (posibil, la nivelul genei supresoare de tumori) în celula în care exista deja
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o mutație a uneia dintre genele implicate în carcinogeneză. Cele două evenimente mutaționale ale celor două gene cooperante condiționează probabil și evoluția neoplazică la pacienții HNPCC. Al doilea eveniment mutațional este necesar și suficient pentru convertirea celulei pe calea transformării maligne. La persoanele la care traumatismul nu este urmat de evoluția neoplazică, fie că nu a existat primul eveniment mutațional, fie că traumatismul nu a fost însoțit de succesiunea de evenimente prezentată speculativ, mai sus. Metodele moleculare actuale fac posibilă testarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
corespunzătoare genotipurilor realizate prin asocierea alelelor acestor gene, constituind o anumită constituție genetică a celulei. Protooncogenele sunt elemente ale genomului celular normal, pe când oncogenele sunt derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează proliferarea celulară. Declanșarea procesului de transformare malignă este determinată de alterarea structural funcțională a mai multor gene, care conferă specificitate funcțională fiecărei tumori. Inducția stării de transformare malignă este rezultatul interacțiunii complexe dintre protooncogene și genele supresoare ale creșterii tumorale. Concepția actuală este că, virtual, fiecare tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează proliferarea celulară. Declanșarea procesului de transformare malignă este determinată de alterarea structural funcțională a mai multor gene, care conferă specificitate funcțională fiecărei tumori. Inducția stării de transformare malignă este rezultatul interacțiunii complexe dintre protooncogene și genele supresoare ale creșterii tumorale. Concepția actuală este că, virtual, fiecare tip de neoplazie umană este moștenită dominant (Knudson, 1989), iar neoplaziile ereditare (familiale) constituie doar o mică fracție din evantaiul mare al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nonpolipozică), neoplazia ereditară de sân și ovar, sindromul Li-Fraumeni. Prototipul acestora este retinoblastomul. Mutația ereditară, transmisă pe linia germinală, nu este însă suficientă pentru instalarea condiției oncogenice. Ea conferă numai susceptibilitatea la neoplazie pentru individul purtător. Pentru desăvârșirea expresiei stării maligne, predispoziția trebuie să se asocieze cu un eveniment de mutație somatică (cea de a doua lovitură din modelul Knudson) care apare într-o manieră stohastică. Capitolul 21 RETINOBLASTOMUL ȘI MODELUL KNUDSON, AL „DUBLEI LOVITURI”. PARADIGMELE ONCOGENETICII MODERNE Retinoblastomul - malignitate retiniană
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]