5,746 matches
-
într-o stare proliferativă. Ea inhibă transcrierea genelor implicate în diferențierea celulelor eritroide. Alternativ, protooncogena erb A (pentru receptorul hormonului tiroidian) poate fi considerată o genă supresoare de tumori. Din acest punct de vedere, receptorul hormonului tiroidian acționează normal, inducând transcrierea genelor care funcționează în diferențierea eritroidă, servind ca un reglator negativ al proliferării celulare. Expresia oncogenei erb A interferă cu acțiunea produsului genic normal, blocând diferențierea și contribuind astfel la transformarea celulară. Proteinele JUN și FOS, codificate de genele jun
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ca un reglator negativ al proliferării celulare. Expresia oncogenei erb A interferă cu acțiunea produsului genic normal, blocând diferențierea și contribuind astfel la transformarea celulară. Proteinele JUN și FOS, codificate de genele jun și fos, sunt componente ale factorului de transcriere AP-1. Identificarea proteinelor JUN și FOS a reprezentat prima demonstrație a faptului că proteinele oncogene funcționează în mod normal prin activarea expresiei genice, ca răspuns la semnalele care stimulează proliferarea celulară. Proteinele codificate de alte oncogene, precum erb A și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la semnalele care stimulează proliferarea celulară. Proteinele codificate de alte oncogene, precum erb A și rel, acționează mai curând ca represori constitutivi și nu ca activatori ai genelor țintă. Există o asemănare frapantă între secvența de aminoacizi JUN și activatorul transcrierii de la drojdie, desemnat GCN4, de unde s-a dedus că JUN ar putea funcționa ca analog al lui GCN4, în calitate de activator al transcrierii în celulele mamiferelor. În anul 1987 a fost identificat factorul de transcriere din celulele umane, desemnat AP-1 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și nu ca activatori ai genelor țintă. Există o asemănare frapantă între secvența de aminoacizi JUN și activatorul transcrierii de la drojdie, desemnat GCN4, de unde s-a dedus că JUN ar putea funcționa ca analog al lui GCN4, în calitate de activator al transcrierii în celulele mamiferelor. În anul 1987 a fost identificat factorul de transcriere din celulele umane, desemnat AP-1 și care interacționează cu secvențe ADN de la nivelul regiunilor reglatoare ale diferitelor gene. Situsul consens de legare la ADN pentru AP-1, în regiunile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
secvența de aminoacizi JUN și activatorul transcrierii de la drojdie, desemnat GCN4, de unde s-a dedus că JUN ar putea funcționa ca analog al lui GCN4, în calitate de activator al transcrierii în celulele mamiferelor. În anul 1987 a fost identificat factorul de transcriere din celulele umane, desemnat AP-1 și care interacționează cu secvențe ADN de la nivelul regiunilor reglatoare ale diferitelor gene. Situsul consens de legare la ADN pentru AP-1, în regiunile reglatoare ale genelor sale țintă, este palindromul TGA (C/G) TCA, întâlnit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor sale țintă, este palindromul TGA (C/G) TCA, întâlnit și în situsul de legare la ADN din GCN4, de la drojdie -ATGA (C/G TCAT). Proteina JUN este înrudită cu AP-1. Protooncogena c-jun codifică pentru componenta majoră a factorului de transcriere AP-1. Protooncogena fos codifică sinteza proteinei FOS care modulează transcrierea altor gene, ca răspuns la stimularea printr-un factor de creștere. Proteina FOS se leagă specific la secvențele reglatoare ale genei transcrise activ, în cursul diferențierii adipocitelor. Secvența de recunoaștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și în situsul de legare la ADN din GCN4, de la drojdie -ATGA (C/G TCAT). Proteina JUN este înrudită cu AP-1. Protooncogena c-jun codifică pentru componenta majoră a factorului de transcriere AP-1. Protooncogena fos codifică sinteza proteinei FOS care modulează transcrierea altor gene, ca răspuns la stimularea printr-un factor de creștere. Proteina FOS se leagă specific la secvențele reglatoare ale genei transcrise activ, în cursul diferențierii adipocitelor. Secvența de recunoaștere de către FOS din acest element reglator este TGACTCA și reprezintă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
component al unui complex cu FOS, în nucleu, iar FOS poate fi detectat ca un component al preparatelor AP-1 purificate. Regiunea carboxi-terminală a proteinei MYC conține secvențe înrudite cu domenii de legare la ADN a două clase de factori de transcriere: proteine leucină-zipper și proteine HLH. MYC este capabilă de legare la ADN cu specificitate de secvență. Ea formează în mod normal heterodimeri cu altă proteină celulară numită MAX (fig. 19.4). Heterodimerii se leagă cu mare afinitate la o secvență
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
heterodimeri cu altă proteină celulară numită MAX (fig. 19.4). Heterodimerii se leagă cu mare afinitate la o secvență țintă CACGTG și reprezintă forma funcțională a lui MYC, în celule. MYC conține la capătul amino un domeniu de activare a transcrierii și stimulează expresia genelor care conțin situsuri de legare MYC-MAX. MAX nu are domeniu de activare și legarea homodimerilor MAX-MAX la ADN are valoare de represori ai transcrierii. O altă proteină, numită MAD, care dimerizează cu MAX, servește ca antagonist
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în celule. MYC conține la capătul amino un domeniu de activare a transcrierii și stimulează expresia genelor care conțin situsuri de legare MYC-MAX. MAX nu are domeniu de activare și legarea homodimerilor MAX-MAX la ADN are valoare de represori ai transcrierii. O altă proteină, numită MAD, care dimerizează cu MAX, servește ca antagonist pentru funcția lui MYC, intrând în competiție cu MAX sau acționând direct, pentru a represa transcrierea ca heterodimer MAD-MAX. 19.2. ORIGINEA ONCOGENELOR VIRALE: RELAȚIA PROTOONCOGENE-ONCOGENE În anul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activare și legarea homodimerilor MAX-MAX la ADN are valoare de represori ai transcrierii. O altă proteină, numită MAD, care dimerizează cu MAX, servește ca antagonist pentru funcția lui MYC, intrând în competiție cu MAX sau acționând direct, pentru a represa transcrierea ca heterodimer MAD-MAX. 19.2. ORIGINEA ONCOGENELOR VIRALE: RELAȚIA PROTOONCOGENE-ONCOGENE În anul 1911, virologul american Peyton Rous a dovedit că filtratul acelular din sarcom de găină are capacitatea de a induce formarea de noi tumori, dacă este injectat în pui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-o genă normală reglatoare a proliferării celulare într-o oncogenă celulară. Conversia a fost dovedită experimental
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-o genă normală reglatoare a proliferării celulare într-o oncogenă celulară. Conversia a fost dovedită experimental prin transfecția celulelor normale cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din genomul virusului Polyoma, genele E1A și E1B din genomul de Adenovirus, genele E6 și E7 din genomul virusului Papilloma. Aceste oncogene virale codifică pentru proteine numite oncoproteine, care joacă diferite roluri în cursul multiplicării virale (inițierea replicării ADN, controlul transcrierii genelor virale etc.). Oncoproteinele interferă cu produșii protooncogenelor, perturbându-le activitatea și astfel protooncogenele, deși normale, nu-și mai pot îndeplini rolul reglator al proliferării celulare, deși continuă să codifice sinteza unor proteine specifice normale. Prima oncogenă identificată în carcinomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
favorabile desfășurării ciclului de multiplicare virală. În masa tumorală, presiunea selectivă avantajează tocmai celulele în care rata diviziunii este foarte rapidă, chiar dacă pentru organismul gazdă consecințele sunt fatale. În procesele proliferative anarhice, oncoproteinele joacă un rol major ca factori de transcriere genetică și de replicare a ADN. Integrat permanent în genomul unei celule gazdă, genomul viral induce starea de diviziune indefinită a acesteia (imortalizare), asigurându-și astfel propria sa replicare. Deși oncogenele virusurilor tumorale ADN au fost intens studiate, nu este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinelor pe care le codifică, oncogenele pot fi clasificate în patru clase: 1. oncogenele care codifică pentru constituienți ai căilor de transducție a semnalelor celulare, legate de creștere și diviziune celulară (proliferare celulară) ; 2. oncogenele care codifică pentru factori de transcriere genică ; 3. oncogenele care codifică pentru factori de creștere ; 4. oncogenele care codifică pentru receptori de factori de creștere (tabelul 19.2). Cele mai multe dintre oncogene au fost identificate ca oncogene retrovirale și numai unele au fost izolate pentru prima dată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este integrat în aceeași genă. Această concluzie a fost trasă din constatarea că unele din aceste tumori conțin molecule de ARN formate din secvența provirală și din secvența genei celulare adiacente. A fost identificată chiar și gena celulară a cărei transcriere este perturbată după integrarea ALV. Aceasta este protoncogena c-myc, precursorul celular al oncogenei retrovirale v-myc. Situsul integrării ADN proviral în ADN celular este aleatoriu. Probabilistic, în anumite celule, provirusul se integrează în gena c-myc, perturbând expresia acesteia. Retrovirusurile induc dezvoltarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
vor fi aduse în vecinătatea unor alte gene, decât cele cu care se învecinează în mod normal. Integrarea ALV în genomul celular perturbă expresia protooncogenei c-myc, nu prin alterarea structurii acesteia, ci doar prin trecerea ei sub controlul semnalelor de transcriere mult mai puternice, din locusul genelor care codifică sinteza catenelor imunoglobulinelor. Înglobarea protooncogenei celulare și inserția acesteia în genomul retroviral este consecința faptului că aparatul de transcriere (ARN-pol II) nu recunoaște semnalul de terminare a secvenței provirale și se extinde
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin alterarea structurii acesteia, ci doar prin trecerea ei sub controlul semnalelor de transcriere mult mai puternice, din locusul genelor care codifică sinteza catenelor imunoglobulinelor. Înglobarea protooncogenei celulare și inserția acesteia în genomul retroviral este consecința faptului că aparatul de transcriere (ARN-pol II) nu recunoaște semnalul de terminare a secvenței provirale și se extinde la protoncogena proximală, astfel că ARN cu funcție de genom pentru virusurile progene include în continuitate covalentă și copia protooncogenei. Sub forma transcrisă în ARN viral progen, protooncogena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulară normală. Proteina codificată de v-erb A are o afinitate mai redusă față de triiodotironină (hormon tiroidian), precum și un efect dominant negativ asupra receptorului normal pentru c-Erb A - produsul protooncogenei normale, astfel că ea pierde capacitatea de a inhiba factorul de transcriere AP1. Hiperactivitatea oncogenei virale (rată înaltă de transcriere și traducere) asociată cu o rată corespunzător de înaltă de fosforilare a proteinelor celulare, face ca celula normală să fie convertită pe calea transformării maligne. Îndeplinind același rol de reglare a proliferării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o afinitate mai redusă față de triiodotironină (hormon tiroidian), precum și un efect dominant negativ asupra receptorului normal pentru c-Erb A - produsul protooncogenei normale, astfel că ea pierde capacitatea de a inhiba factorul de transcriere AP1. Hiperactivitatea oncogenei virale (rată înaltă de transcriere și traducere) asociată cu o rată corespunzător de înaltă de fosforilare a proteinelor celulare, face ca celula normală să fie convertită pe calea transformării maligne. Îndeplinind același rol de reglare a proliferării celulare în toate celulele normale, la toate speciile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
specii de animale nevertebrate (Drosophila melanogaster) și vertebrate (de la pești la mamifere, inclusiv la om). Identitatea de secvență a oncogenei v-src și a protooncogenei c-src este evidentă, oncogena virală fiind însă lipsită de introni, ceea ce înseamnă că produsul inițial al transcrierii provirusului, conectat nemijlocit la protooncogenă, a fost supus prelucrărilor posttranscriere (splicing) în celula gazdă. Derivarea v-src din c-src este o axiomă a biologiei moleculare și celulare moderne. Virionul purtător al oncogenei virale, va aduce în ciclul infecțios următor o variantă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a protooncogenei, care însă este mult mai activă decât protooncogena normală, fiind transcrisă cu o rată mult mai înaltă, asociată cu o rată corespunzătoare de fosforilare a proteinelor celulare implicate în reglarea diviziunii celulare. În celulele infectate cu VSR, rata transcrierii oncogenei virale v-src este foarte înaltă, datorită caracterului puternic, foarte activ al promotorului viral. Rata traducerii este la fel de înaltă, astfel încât cantitatea de proteinkinază este mult mai mare decât în celula normală. Din această cauză, nivelul de fosforilare a resturilor tirozină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cantitative în funcționarea protooncogenelor apar ca urmare a activării acestora sub influența promotorilor și amplificatorilor (enhancer) virali care, prin natura lor, sunt foarte puternici. Influența se exercită în condițiile inserției provirale în imediata vecinătate a protooncogenei. În asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne nemodificată ca secvență de nucleotide, iar produsul său proteinic nemodificat ca structură, prin intensificarea transcrierii și traducerii, protooncogena funcționează ca oncogenă celulară, condiționând conversia celulei pe calea transformării maligne. Conversia protooncogenei în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]