245 matches
-
grupul G2 a inclus acele CHC cu număr crescut de copii ale VHB și anomalii ale genelor PIK3CA și TP53 ; grupul G3 cuprinde cazurile de CHC fără infecție asociată cu VHB care prezintă mutații TP53, inactivarea genei CDKN2A/p16 prin metilarea aberantă a promotorului și un nivel crescut al expresiei genelor care intervin în controlul ciclului celular ; G4 reprezintă un grup heterogen de tumori ce includ adenoame și carcinoame cu mutații TCF1 ; în G5 sunt incluse CHC asociate cu mutații ale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CHC asociate cu mutații ale β-cateninei care conduc la activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și cel asociat cu boala hepatică alcoolică prezintă un pattern aberant al metilării regiunii promotoare a genelor MMR (mismatch repair) MLH1, MSH2, MSH3 și PMS2 și a genei reglatorului ciclului celular p16, identificat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și cel asociat cu boala hepatică alcoolică prezintă un pattern aberant al metilării regiunii promotoare a genelor MMR (mismatch repair) MLH1, MSH2, MSH3 și PMS2 și a genei reglatorului ciclului celular p16, identificat frecvent în stadiile avansate ale bolii. Reducerea expresiei genelor MLH1 și MSH2 se asociază cu rezistența la chimioterapie și mai
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
repair) MLH1, MSH2, MSH3 și PMS2 și a genei reglatorului ciclului celular p16, identificat frecvent în stadiile avansate ale bolii. Reducerea expresiei genelor MLH1 și MSH2 se asociază cu rezistența la chimioterapie și mai puțin cu dezvoltarea tumorală [91]. Tipurile metilării ADN sunt generate de trei ADN metiltransferaze active DNMT1, DNMT3A și DNMT3B, dintre care DNMT1 acționează în timpul replicării și metilează preferențial ADN hemimetilat, iar DNMT3A și DNMT3B acționează independent de replicare și metilează ADN nemetilat și pe cel hemimetilat. În
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și DNMT3B, dintre care DNMT1 acționează în timpul replicării și metilează preferențial ADN hemimetilat, iar DNMT3A și DNMT3B acționează independent de replicare și metilează ADN nemetilat și pe cel hemimetilat. În CHC analiza nivelului de expresie a metiltransferazelor și a statusului metilării ADN a raportat o supraexpresie a celor trei metiltransferaze, iar nivelul crescut al proteinei DNMT1 a fost găsit asociat cu gradul redus de diferențiere tumorală, cu invazia venei porte, cu reducerea intervalului liber de boală și a supraviețuirii pacienților. Astfel
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
inactivarea unor gene supresoare tumorale țintă. În cazul CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este reprezentat de inactivarea epigenetică a genomurilor virale, fiind descrisă represarea transcripției genei antigenului de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența cazurilor de infecție ocultă cu VHB. In aceste cazuri de CHC cu teste negative
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
tipuri diferite care oferă informații despre celulele tumorale. In practică CIMP este definit prin numărul de insule CpG metilate din fiecare probă: CIMP + > 5 gene metilate; CIMP - < 5 gene metilate. În 96% dintre CHC a fost raportată o concordanță a metilării regiunilor promotoare ale genelor P14, P15, P16, P27, ER, RASSF1A, WT1 și c-MYC (gene frecvent metilate în multe tumori umane maligne), ceea ce sugerează că hipermetilarea simultană a unui număr mare de gene are rol în tumorigeneză. De asemenea, pacienții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
metanol anhidru și acid clorhidric concentrat. Acest tratament conduce la esterificarea acizilor carboxilici conform reacției generale: RCOOH + CH3OH RCOOCH 3 + H2O Tratarea cu aldehidă formică și acid formic a avut drept rezultat modificarea grupelor funcționale amino, deoarece se produce o metilare a aminei conform reacției: RCH2NH2 RCH2N(CH3)2 + CO2 + H2O Modificarea grupelor funcționale fosfat a fost realizată prin tratarea cu (C2H5O)3P, în anumite condiții și nitrometan (CH3NO2), când are loc esterificarea grupărilor fosfat ale acidului ortofosforic. După extracția fracțiunilor
Metode neconvenţionale de sorbţie a unor coloranţi by Viorica DULMAN, Simona Maria CUCU-MAN, Rodica MUREŞAN () [Corola-publishinghouse/Science/100974_a_102266]
-
la nivelul terminațiilor simpatice. Nu pare a fi un agent umoral activ, secretat ca hormon. Adrenalina, dimpotrivă, este secretată exclusiv de medulosuprarenală datorită prezenței în acest țesut a enzimei fenil-etanolamină-N-metil-transferază. Această enzimă este responsabilă pentru sinteza adrenalinei ca urmare a metilării noradrenalinei, care joacă rol de precursor (9). Ambele catecolamine sunt eliminate în cea mai mare parte pe cale renală sub forma metaboliților inactivi ai acidului 3-metoxi-4-hidroxi-mandelic și acidul 3-metoxi-hidroxifenilglicol, în raport de 3/1. Concentrația plasmatică a noradrenalinei în condiții normale
Tratat de diabet Paulescu by Mirela Culman, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92238_a_92733]
-
scăderea sintezei NO. Astfel de analogi sunt N-monometil-L-arginina (NMA) și dimetilarginina asimetrică (ADMA) [Forstermann et al., 1994]. ADMA, având o concentrație serică de 10 ori mai mare decât NMA, este considerată principalul inhibitor endogen al NOS. Dimetilarginina asimetrică provine din metilarea argininei (care rezultă, la rândul său, din metilarea și hidroliza unor proteine nucleolare), sub acțiunea protein-arginin-metil-transferazei tip I (PRMT I) [Tang et al., 2000]. ADMA este sintetizată în numeroase celule, inclusiv celulele endoteliale [Fickling et al., 1992; MacAllister et al
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by L. Segall, G. Mircescu, A. Covic, P. Gusbeth-Tatomir () [Corola-publishinghouse/Science/91910_a_92405]
-
NMA) și dimetilarginina asimetrică (ADMA) [Forstermann et al., 1994]. ADMA, având o concentrație serică de 10 ori mai mare decât NMA, este considerată principalul inhibitor endogen al NOS. Dimetilarginina asimetrică provine din metilarea argininei (care rezultă, la rândul său, din metilarea și hidroliza unor proteine nucleolare), sub acțiunea protein-arginin-metil-transferazei tip I (PRMT I) [Tang et al., 2000]. ADMA este sintetizată în numeroase celule, inclusiv celulele endoteliale [Fickling et al., 1992; MacAllister et al., 1994]. Ea este eliminată în mică măsură nemodificată
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by L. Segall, G. Mircescu, A. Covic, P. Gusbeth-Tatomir () [Corola-publishinghouse/Science/91910_a_92405]
-
efectoare [22]. În cazul modificările epigenetice, hipermetilarea aberantă în care este implicată cel puțin o insulă CpG a fost evidențiată în peste 80% dintre NPMI analizate, iar numărul locilor metilați crește semnificativ în displazia de grad înalt. Au fost raportate metilări aberante ale genelor Cyclin D2 (50%), TFPI-2 (85% în NPMI de grad înalt și 17% în cele de grad redus) și SOCS-1 (6%), iar gena CDKN2a a fost găsită hipermetilată la un nivel similar cu cel din ADP [23, 24
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
a interesului din partea cercetătorilor și clinicienilor pentru anomaliile epigenetice care apar în cancerul pancreatic. Hipermetilarea ADN Reprezintă principalul mecanism epigenetic prin care sunt inactivate genele supresoare tumorale, cu efecte importante asupra reglării ciclului celular și proliferării și se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare a genelor cauzând represarea transcripției. De asemenea, hipometilarea genomică globală asociată cu creșterea nivelului expresiei oncogenelor este implicată în dezvoltarea și progresia ADP prin mecanisme alternative. MicroARN (miARN) MicroARN (miARN) reprezintă o clasă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Liliana Dina () [Corola-publishinghouse/Science/92185_a_92680]
-
creștere a transcripției SOCS3 (suppressor of cytokine signalling 3) care mediază prin feedback negativ secreția de IL-6. In colangiocitele tisulare maligne și în liniile celulare de CCA uman (Mz-ChA-1 și CCLP1) expresia SOCS3 este scăzută prin inactivarea epigenetică a genei (metilarea insulelor CpG din regiunea promotoare) determinând o creștere a secreției de IL-6 [10]. IL6 induce expresia DNMT1 (DNA methyltransferase-1) în liniile celulare de CCA și prin intermediul acesteia determină modificări epigenetice în câteva oncogene [11]. IL-6 determină prin fosforilarea STAT3 activarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
9p-) și o importantă complexitate cariotipică, discrepanțele dintre rezultate fiind datorate diferențelor de etnicitate și de background-ul etiologic [52-56]. La acestea se adaugă numărul mic de cazuri analizate în cadrul fiecărui studiu, ceea ce limitează interpretarea datelor. MECANISME EPIGENETICE ÎN COLANGIOCARCINOM Metilarea ADN Inactivarea genelor supresoare tumorale cu rol esențial în reglarea ciclului celular și a proliferării se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare cauzând represarea transcripției. În 83% dintre CCA gena CDKN2A/INK4A ce codifică proteina CKI
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
52-56]. La acestea se adaugă numărul mic de cazuri analizate în cadrul fiecărui studiu, ceea ce limitează interpretarea datelor. MECANISME EPIGENETICE ÎN COLANGIOCARCINOM Metilarea ADN Inactivarea genelor supresoare tumorale cu rol esențial în reglarea ciclului celular și a proliferării se realizează prin metilarea aberantă a insulelor CpG din regiunea promotoare cauzând represarea transcripției. În 83% dintre CCA gena CDKN2A/INK4A ce codifică proteina CKI p16INK4A a fost găsită inactivată prin hipermetilarea regiunii promotoare. Proteina p16 acționează asupra complexelor Cyclină D: Cdk 4/6
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Ofelia Șuteu, Daniela Coza, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92151_a_92646]
-
cu care aceasta se asociază și reacționează. O direcție interesantă este cea a fenomenelor epigenetice, într-un sens foarte general acestea acoperind trecerea de la un genotip particular la fenotip. În genetică, între mecanismele epigenetice descrise un loc important îl ocupă metilarea ADN-ului, prin care o genă sau o regiune a unei gene este împiedicată să se exprime, datorită modificării structurii chimice a ADN-ului (Jablonka și Lamb, 2002). Dezvoltarea umană normală presupune o serie de procese epigenetice care sunt mijlocite
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
Dezvoltarea umană normală presupune o serie de procese epigenetice care sunt mijlocite de acest mecanism, pentru a se putea face trecerea de la embrion, făt, nou-născut, copil, la adolescent, adult, vârstnic. Dar infecțiile sau dieta pot de asemenea afecta procesele de metilare. Prin inhibarea cvasi-permanentă a expresiei genice, ca urmare a unor agenți toxicologici, este afectată capacitatea organismului de a se adapta la mediu. Interesant este faptul că unele patternuri epigenetice de expresie a genelor poate fi moștenită și poate afecta inclusiv
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
capacitatea organismului de a se adapta la mediu. Interesant este faptul că unele patternuri epigenetice de expresie a genelor poate fi moștenită și poate afecta inclusiv bolile cu transmitere genetică. Astfel, prin așa-numitul proces de imprinting genetic, patternul de metilare prezent la unul dintre părinți este transmis la copil și în unele cazuri a fost asociat cu patternuri patologice diferențiate. Din punct de vedere pragmatic, una dintre primele aplicații - inclusiv din punct de vedere comercial, dar și medical - ale descoperirilor
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
analizată din perspectiva dezvoltării. Sindroamele Prader-Willi și Angelman, deși clinic diferite, sunt caracterizate prin pierderea funcției a două regiuni strâns legate, situate în partea proximală a brațului lung al cromozomului 15 (15q11-q13). Particularitatea tulburărilor constă în pierderea funcției alelei, prin metilare (mecanism epigenetic, descris într-un capitol anterior), care provine de la mamă (sindrom Angelman, în 70% de cazuri), sau de la tată (sindrom Prader-Willi, în 75% din cazuri). Mecanismul responsabil este cel al așa-numitei amprentări sau întipăriri genetice (imprinting genetic). Sindromul
[Corola-publishinghouse/Science/2124_a_3449]
-
apare hipoglicemia, dar în afecțiunile cronice ale ficatului aceasta este foarte rară, chiar dacă leziunile hepatocelulare sunt severe. TESTE CARE EVALUEAZĂ FUNCȚIA DE DETOXIFICARE A FICATULUI Ficatul reprezintă sediul major al metabolizării medicamentelor, alcoolului și hormonilor. Procesele metabolice de inactivare (acetilare, metilare, hidroxilare, oxidare) au loc în microzomii celulelor hepatice (reticulul endoplasmatic neted) sub acțiunea unui sistem enzimatic complex: monooxigenază, citocrom-C-reductază, citocromP 450. Sistemul P 450 poate fi stimulat de către anumite substanțe (inductori enzimatici) cum sunt: barbituricele, alcoolul, fenilbutazona, meprobamatul, anestezicele, omeprazolul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Paula Szanto () [Corola-publishinghouse/Science/92129_a_92624]
-
metionin sintetaz-reductaza (MTRR), enzimă dependența de vitamina B12, cu rol în conversia enzimatica a homocisteinei în metionina, proces esențial în producerea de S-adenozilmetionină, care reprezintă principalul donor de grupare metil pentru sinteză ADN. MTHFR are rolul cheie în procesele de metilare celulară, convertind 5,10 metiltetrahidrofolatul în 5-metilTHF, care reprezintă formă circulanta principala a folatului [41, 42]. Activitatea MTHFR este importantă atât pentru sinteză cât și pentru metilarea ADN și influențează stabilitatea ADN, expresia genelor și joacă un rol important în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
de grupare metil pentru sinteză ADN. MTHFR are rolul cheie în procesele de metilare celulară, convertind 5,10 metiltetrahidrofolatul în 5-metilTHF, care reprezintă formă circulanta principala a folatului [41, 42]. Activitatea MTHFR este importantă atât pentru sinteză cât și pentru metilarea ADN și influențează stabilitatea ADN, expresia genelor și joacă un rol important în carcinogeneza. Primul polimorfism are ca efect scăderea activității enzimatice cu 70% față de forma comună, iar subiecții cu homozigotism sau heterozigotism pentru această variantă au o creștere a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]
-
purtătorii alelei Ț, hipometilarea ADN se explică prin reducerea nivelului de S-adenozil-metionină, care reprezintă donorul universal pentru transferul grupării metil, iar subiecții care prezintă atât aport scăzut de folat, cât și alela Ț au o perturbare importantă a sintezei și metilării ADN și creșterea riscului de cancer [54]. Deși, majoritatea studiilor evidențiază faptul că alela Ț a polimorfismului C677T, este alela de risc [46-48], cercetări efectuate în Franța [49] la pacienții cu ciroza alcoolică consideră că genotipul CC al MTHFR C677T
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Mircea Grigorescu, Mircea Dan Grigorescu () [Corola-publishinghouse/Science/92130_a_92625]