545 matches
-
constatarea că doar 50% dintre purtătorii acestora dezvoltă neoplazii caracteristice SLF, până la vârsta de 30 de ani. Gena p53 a fost obiectul mutagenezei direcționate, clonării și transferului său la animale de experiență. Animalele transgenice cu una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de nucleotide. Peste 95% dintre mutații determină sinteza unei proteine APC trunchiate prin geneza codonilor stop (40% dintre aceste mutații), deleții (41%), inserții (12%) și mutații de splicing (7%). Gena apc suferă mutații și în forma sporadică de cancer colorectal. Mutante de splicing Diagrama genei apc (săgețile verticale indică distribuția mutațiilor) Figura 20.6. Mutațiile din APC în polipoza de colon și în carcinomul de colon (din Passarge, 2000). În dezvoltarea carcinomului de colon sunt implicați cel puțin șase loci genici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
1993). Ca și mutațiile genelor supresoare de tumori, mutațiile genei mutator sunt recesive și pentru a fi eficiente necesită un mecanism de tipul celui „al dublei lovituri” preconizat de modelul Knudson. Pacienții cu HNPCC sunt heterozigoți constitutiv (moștenesc o alelă mutantă a genei de la părinți) pentru o mutație de tip „pierdere a funcției”. Celulele lor normale (altele decât cele ale colonului) au încă funcțional sistemul de reparare a erorilor de împerechere și ca urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutații punctiforme. Experiențele de transfer genic în care gena normală wt1 a fost transferată într-o linie celulară derivată din tumoră Wilms au demonstrat direct capacitatea acesteia de a supresa dezvoltarea tumorală. Pe de altă parte, a fost izolată o mutantă dominant negativă a wt1 și s-a constatat că, asemănător mutațiilor genei p53, aceasta poate induce transformarea, interferând cu funcția proteinei normale WT1. Proteina WT1 a fost mai întâi recunoscută și apoi dovedită ca un factor de transcriere, care conține
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normală a cărei mutație condiționează manifestarea retinoblastomului s-a dovedit a fi o genă implicată în reglarea proliferării celulare normale și s-a notat cu Rb1 sau rb1+ fiind încadrată în familia genelor supresoare de tumori (GST). În forma sa mutantă rb1 și în condiții specifice, încadrate în modelul Knudson, ea determină apariția retinoblastomului. Pe baza analizei statistice a frecvenței comparative și a vârstei la care apar formele ereditară și sporadică de retinoblastom, Alfred Knudson (1971) într-un studiu profetic, apărut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aproape totdeauna în cazul retinoblastomului familial, printre cele peste 106 celule retinale ale fiecărui ochi, fiecare având deja moștenită de la unul dintre cei doi părinți o primă mutație - aceea a susceptibilității la retinoblastom. Dacă un copil primește câte o alelă mutantă rb de la fiecare părinte, copilul va manifesta retinoblastom încă de la naștere, nemaifiind nevoie de cea de a doua « lovitură », adică de mutația somatică, în cursul embriogenezei sau al vieții postnatale. Dar, probabil, un astfel de caz este extrem de rar și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sporadice de retinoblastom implică același mecanism mutațional care anulează funcția genei normale, localizată în cromozomul 13q14 (fig. 21.8) și cel puțin în unele cazuri, mutațiile induc homozigotarea pentru o deleție a genei responsabile de retinoblastom (fig. 21.9). Gena mutantă, prin deleție, moștenită de copiii afectați de retinoblastom ereditar, a fost notată cu rb1, fiind cartată în 13q14 și a fost clonată de către Friend și colaboratorii (1986). Confirmarea definitivă a modelului Knudson al celor două « lovituri » a fost adusă de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
al celor două « lovituri » a fost adusă de analiza genei rb1, atât în celulele retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că gena rb1 trebuie să fie o genă supresoare de tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
retinale cât și în alte țesuturi. În celulele altor țesuturi ale pacienților cu retinoblastom există o alelă rb normală într-un cromozom și o alelă rb mutantă, în cromozomul omolog, iar în celulele tumorale din retinoblastom, ambele alele rb1 sunt mutante, prezentând deleții extinse, prin care se elimină, de fapt, funcția acestei gene. S-a dedus că gena rb1 trebuie să fie o genă supresoare de tumori (GST) care, în stare normală, funcționează eficient pentru reglarea creșterii și diviziunii celulelor retinale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
să fie aberantă. Mutațiile punctiforme conduc la apariția codonilor nonsens, ceea ce modifică proteina ca lungime și funcție. Deși în majoritatea tumorilor are loc transcrierea ARNm al genei rb1, cele mai multe nu prezintă nivele detectabile ale proteinei RB1, ceea ce sugerează că proteina mutantă, chiar dacă se sintetizează, este instabilă. Mutațiile în locusul Rb1 sunt de tipul recesiv - de „pierderea funcției”, fapt dovedit în experiențe de transgeneză la șoarecele nud, în care s-a introdus gena rb1 clonată din liniile celulare de retinoblastom, printr-un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
conform modelului Knudson, determină inactivarea ambelor copii ale genei normale prezente în cei doi cromozomi ai perechii 13, dintr-o celulă normală. Prima mutație (germinală sau somatică), va determina starea heterozigotă a celulei, având o alelă normală și o alelă mutantă. Dacă o a doua mutație inactivează cea de a doua copie normală a genei, ea va determina pierderea completă a funcției genice la nivelul celulei. Inactivarea copiei normale a genei se poate realiza fie printr-o mutație somatică, independentă de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ambele izozime esterazice D-1 și D-2. În acest exemplu, a doua mutație care a condus la apariția retinoblastomului apare prin pierdere cromozomală și duplicația cromozomului 13 rămas (disomie uniparentală). Celulele tumorale sunt astfel homozigote pentru ESD-2 și gena mutantă a retinoblastomului Rb- și exprimă doar esteraza D-2 (din Cooper, 1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și gena mutantă a retinoblastomului Rb- și exprimă doar esteraza D-2 (din Cooper, 1995). În cazurile de retinoblastom ereditar, alela normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o genă mutantă a retinoblastomului reprezintă cea de a doua mutație care a dezvăluit existența primei gene mutante și a condus la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normală a esterazei D se pierde (deleție) din celulele tumorale, stare moștenită de la părintele normal, neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o genă mutantă a retinoblastomului reprezintă cea de a doua mutație care a dezvăluit existența primei gene mutante și a condus la dezvoltarea tumorală. Tumorigeneza apare în acest caz ca o consecință a pierderii funcției genei normale Rb+. Studiul RFLP a confirmat cercetările
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neafectat de retinoblastom. Gena mutantă pentru retinoblastom a fost menținută în celulele tumorale, din care s-a pierdut alela normală. Apariția homozigoției pentru o genă mutantă a retinoblastomului reprezintă cea de a doua mutație care a dezvăluit existența primei gene mutante și a condus la dezvoltarea tumorală. Tumorigeneza apare în acest caz ca o consecință a pierderii funcției genei normale Rb+. Studiul RFLP a confirmat cercetările în care s-a utilizat analiza esterazei D. Situsurile de clivaj pentru endonucleazele de restricție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulari care păstrează fenotipul transformat în cultură, dar sunt complet netumorigenici, ceea ce amintește de hibrizii HeLa x fibroblaste. Puțini segreganți tumorigenici au putut fi izolați. Toți hibrizii celulari, indiferent de potențialul lor tumorigenic au exprimat nivele înalte ale proteinei p21 mutante Ha-ras. Rezultate similare s-au înregistrat în cazul hibrizilor celulari somatici. Oncogenele pot fi HT1080 × fibroblaste exprimate dominant în aceste cazuri, dar în mod clar nu acționează dominant în sensul că expresia lor nu este suficientă spre a conferi unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hnpcc este similară structural-funcțional cu gena mut-S de la bacterii, implicată în recunoașterea erorilor din ADN, a fost cea mai surprinzătoare din întreaga biologie moleculară a neoplaziilor (Ștefănescu și Călin, 1996) deoarece, pe lângă faptul că s-a dovedit că formele mutante ale protooncogenelor și antioncogenelor sunt implicate în etiopatogeneza neoplaziilor, s-a demonstrat că și mutația genelor de stabilitate genomică poate fi un factor concurențial al instalării condiției de transformare malignă. În condiție de instabilitate genomică, asociată la aproape 15% dintre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
I. În celulele tumorale, ambele copii ale genelor MRS sunt defecte, dar în celulele normale ale pacienților neoplazici, structura genetică pentru sistemul MRS este heterozigotă, adică prezintă una dintre copiile genei MRS normală și cea de a doua în stare mutantă. Faptul dovedește încă o dată justețea modelului Knudson, care afirmă că trebuie să se realizeze un al doilea eveniment mutațional pentru a avea loc tranziția de la susceptibilitate-predispoziție la starea de fapt a condiției maligne. 22.1. SINDROAME DE INSTABILITATE GENOMICĂ Instabilitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de restricție, generând RFLP particulare, cu valoare de diagnostic al oncogenelor în ADN din diferite tumori umane. Prin analiza RFLP s-a putut decela, în cele mai multe tumori testate, un fragment de 280 perechi de nucleotide, desemnat MnIIDNA din secvența genei mutante H-ras 1. Alături de acest fragment polimorfic se află în ADN tumoral și fragmentul normal MnIIDNA de 206 perechi de nucleotide, dovedindu-se astfel că locusul genic care adăpostește o astfel de secvență de nucleotide prezintă heterozigoție pentru situsul de restricție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Din câteva tipuri de tumori (melanom malign, carcinom renal și carcinom cervical) s-au izolat celule T activate față de tumora autologă. Ele recunosc peptide asociate cu moleculele CMH I, care sunt represate în celulele normale sau peptide derivate din proteinele mutante; - carcinoamele asociate cu reacție inflamatorie evoluează mai lent decât cele care nu elicitează un răspuns inflamator; - tumorile sunt mai frecvente la organismele foarte tinere (datorită imaturității sistemului imunitar) și la cele vârstnice (datorită senescenței sistemului imunitar); - anumite categorii de tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pierde antigenele, în prezența efectorilor imunitari. Uneori tumorile pierd antigenele stimulatoare ale răspunsului imun. Datorită ratei mitotice înalte a celulelor tumorale și instabilității lor genetice, mutațiile punctiforme, ca și delețiile genelor care codifică pentru antigenele tumorale sunt comune. Dacă genele mutante nu sunt esențiale pentru menținerea fenotipului transformant, celulele tumorale Ag-negative au avantajul selectiv al creșterii în competiția cu efectorii răspunsului imun. Imunoselecția. Ca rezultat al instabilității genetice, unele celule tumorale pierd genele pentru antigenele inițiale și astfel ele evită efectorii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gamma (Ding și colab., 1998). De asemenea, P53 stimulează activarea CASP-6, ca urmare a degradării ADN direct prin intermediul unui element de răspuns existent în exonul trei al genei care codifică pentru CASP-6 (MacLachlan și El-Deiry, 2002). Gena tp53 în formă mutantă se întâlnește în 40% dintre cancerele de piele. Mutațiile induse de expunerea la radiații UV sugerează existența unui hotspot mutațional cuprins între codonii 196 și 278 ai tp53. De asemenea, mutații în tp53 au fost identificate într-un procent semnificativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și 278 ai tp53. De asemenea, mutații în tp53 au fost identificate într-un procent semnificativ de probe prelevate de la pacientele cu cancer de sân. În cazul acestei patologii, codonii hotspot sunt: 175, 220, 245, 248 și 273. Prezența formei mutante a genei este asociată cu un răspuns scăzut la chemoterapia cu doxorubicină. Și în cazul altor tumori au fost identificate hotspot-uri mutaționale. Astfel de hotspot-uri mutaționale au fost identificate la pacienții cu cancer pulmonar (codonii 157, 158, 245, 248, 249
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o subunitate activatoare a TAK1) induce o creștere a activării JNK1 (Jun kinase 1) ceea ce sugerează că XIAP/TAK1/TAB1 activează în mod sinergistic JNK1, și că TAK1 poate media interacțiile funcționale dintre proteinele - IAP și JNK1. Expresia unor forme mutante TAK1 sau JNK1 afectează capacitatea XIAP, NAIP sau MLIAP de a supresa apoptoza indusă pe calea TNF-ICE. Se consideră astfel că funcția antiapoptotică a acestor proteine depinde de mecanismul de semnalizare TAK1 și JNK1. Cu toate acestea, capacitatea XIAP de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
majorității genelor până la nivele cantitative nedectabile. Interesant apare faptul că aceeași enzimă Dicer procesează ARN-uri mici de scurtă durată de viață, dar care interferă cu expresia genelor endogene. Utilizarea fenomenului de interferență ARN (iARN) în inhibarea acțiunii unei alele mutante este considerată ca o metodă de anihilare a defectelor ereditare, incluzând cele legate de imunoeredodeficiențe și maladia canceroasă. siRNA-uri reprezintă molecule dublu-catenare de ARN, de 21-23 ribonucleotide cu terminali 5’ fosforilați și cozi monocatenare 3’ de două ribonucleotide. Enzima
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]