257 matches
-
a fost acordat lui J. Michael Bishop și lui Harold E. Varmus pentru descoperirea originii celulare a oncogenelor retrovirale. În urma cercetărilor efectuate în diferite laboratoare din lume, a fost identificată o familie mare de gene care reglează prin produșii lor proteinici creșterea și diviziunea normală a celulelor eucariote. Alterarea structurală și funcțională a acestor gene le transformă în oncogene celulare și acestea deturnează celula normală pe calea transformării maligne. Spre a identifica genele care controlează creșterea și diviziunea celulară în celulele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene - corespondente ale oncogenelor virale a permis descifrarea acestor mecanisme complexe care asigură reglarea desfășurării creșterii și diviziunii celulare normale. Produșii protooncogenelor celulare constituie legături în lanțurile de semnale care reglează creșterea și diviziunea celulelor eucariote (fig. 19.2). Produșii proteinici ai unor protooncogene (sis, erb, src, myc, ras) sunt preluați de către unii receptori localizați în membrana celulară și conduși la nucleu unde intervin în activarea anumitor gene. Ei se leagă la ADN, acționând ca reglatori ai transcripției genice. Aceste procese
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și denumit PDGF - factor de creștere derivat din plachete (Bishop, 1982). Pentru ca un factor de creștere să poată interacționa cu o celulă, este nevoie de intervenția receptorilor din membrana celulară la care el să se poată lega. Mai mulți produși proteinici ai oncogenelor, precum ErbA, ErbB, Fms, Kit etc. reprezintă asemenea receptori de factori de creștere, aflați în membrana celulelor. Asemenea receptori au o activitate enzimatică specifică, reprezentând fosfotirozinkinaze ce au capacitatea de a fosforila (adăugă grupe fosfat) tirozina. Există două
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de treonină și serină ale proteinelor intracelulare. Identificată mai întâi în virusul sarcomului Moloney și apoi ca oncogenă activată în diferite plasmacitoame (Cooper, 1995), ea s-a dovedit a fi o protooncogenă prezentă în condiții normale în meiocite, produsul său proteinic fiind Imunogenetică și Oncogenetică 331 identificat în citoplasma acestora. Proteina MOS are rol esențial în desfășurarea normală a meiozei, în conjuncție cu alte proteine membranare. Proteina MOS, fie specificată de gena celulară, sau de gena virală, grăbește intrarea celulelor în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stau la baza CITODIFERENȚIERII CELULELOR NORMALE. Modificarea acestor interacțiuni în condițiile în care protooncogena devine oncogenă celulară, deturnează celula de la cursul normal al citodiferențierii sau de la starea normală a citodiferențierii, spre o evoluție malignă. Factorul de transcriere este o moleculă proteinică care are un domeniu de legare la ADN bogat în arginină și lizină, cu încărcătură netă pozitivă și un alt domeniu implicat în activarea transcrierii genice. Unii factori de transcriere sunt de tip LEUCINĂ - ZIPPER (LZ), având în secvențele lor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
acestuia ca proteină reglatoare a transcrierii. De exemplu, legarea hormonului la receptorul glucocorticoid determină translocarea sa în nucleu, unde se leagă la ADN și stimulează transcrierea genelor glucocorticoid-inductibile. Analize moleculare recente au evidențiat asemănări între receptorul de hormon și produsul proteinic al oncogenei erb A, identificată inițial în virusul eritroblastozei aviare. Omologia de secvență a aminoacizilor, între proteina ERB A și receptorii de hormoni steroizi, este de 25%, iar în domeniul central, de legare la ADN, omologia este de 50%. S-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificată inițial în virusul eritroblastozei aviare. Omologia de secvență a aminoacizilor, între proteina ERB A și receptorii de hormoni steroizi, este de 25%, iar în domeniul central, de legare la ADN, omologia este de 50%. S-a dedus că produsul proteinic al oncogenei erb A aparține aceleiași familii din care fac parte și receptorii steroidici, ceea ce a condus la concluzia că proteina ERB A poate funcționa ca factor de transcriere. Alterarea majoră responsabilă de activitatea transformantă a proteinei oncogenice ERB A
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care, prin natura lor, sunt foarte puternici. Influența se exercită în condițiile inserției provirale în imediata vecinătate a protooncogenei. În asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne nemodificată ca secvență de nucleotide, iar produsul său proteinic nemodificat ca structură, prin intensificarea transcrierii și traducerii, protooncogena funcționează ca oncogenă celulară, condiționând conversia celulei pe calea transformării maligne. Conversia protooncogenei în oncogenă celulară se poate realiza și pe calea mutației punctiforme (deleții, adiții, inserții, substituții, inversii), care asigură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
HER-2 face parte din familia receptorilor tirozin kinazici ai factorului de creștere epidermal (EGF) care cuprinde: EGFR/HER-1/erbB-1, HER-2/neu/erbB-2, HER-3/erbB-3, HER-4/ erbB-4 (Pinkas-Kramarski și colab., 1997). Acești receptori au un grad ridicat de omologie, sunt lanțuri proteinice monocatenare (van der Geer și colab., 1994) și au activitate de stimulare a creșterii jucând un rol important în reglarea creșterii celulare, supraviețuire și diferențiere. Proteina HER-2 are caracteristicile structurale ale unui receptor de membrană: domeniul extracelular: - situsul de legare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alte funcții. Astfel, genele desemnate apc și dcc codifică, după toate probabilitățile, pentru molecule de aderență celulară, altele sunt implicate în controlul negativ al progresiei ciclului celular ca inhibitori. Cele mai studiate GST sunt rb1 și tp53, ai căror produși proteinici joacă un rol esențial în controlul progresiei ciclului celular, inactivarea simultană a ambelor gene fiind frecvent observată în celulele tumorale, funcțiile lor suprapunându-se parțial. Existența celor două clase distincte de gene - protooncogenele și genele supresoare de tumori (GST) - prin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nucleară are 393 aminoacizi și este esențială pentru supraviețuirea celulelor normale. Ea reprezintă un factor de transcriere pentru genele care asigură reglarea proceselor diviziunii celulare normale. De altfel, această proteină, descoperită în celulele transformate cu virusul SV40, formează un complex proteinic cu antigena T codificată de genomul acestui virus, P53 asigurând stabilitatea complexului. Deși gena p53 este o GST, produsul său - proteina P53 - acționează ca activator al transcrierii. Ea conține un domeniu de activare înrudit cu acela al altor factori de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor care codifică proteine ce blochează parcurgerea de către celulă a anumitor etape specifice ale ciclului celular sau inhibă funcționarea genelor care prin proteinele lor stimulează diviziunea celulară. Acestea sunt cele două mecanisme prin care gena p53 controlează prin produsul său proteinic P53 proliferarea celulară normală și limitează rata de creștere a tumorilor. În condițiile modificării prin mutație chiar și numai a uneia dintre cele două alele ale genei p53, proteina P53 suferă alterare structurală și funcțională și se anulează activitatea proteinei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
eficiență, lăsând astfel liberă derularea transformării maligne. Gena supresoare de tumori p53 devine astfel o țintă obișnuită a inactivării, atât prin mutație, la nivelul secvenței sale, cât și prin inhibiția acțiunii produsului său, proteina P53 - consecutiv asocierii sale cu produșii proteinici ai unor oncogene virale și celulare. Mutația genei p53 stă la originea celei mai comune neoplazii cerebrale - astrocitomul. Simptomatologia sa este agravată de amplificarea genei pentru factorul epidermal de creștere (EGF), precum și de pierderea unui cromozom 10. În alte tipuri
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rată crescută a mutațiilor somatice, ceea ce reprezintă prin ea însăși un semn al instabilității genomice. Gena responsabilă pentru manifestarea sindromului Bloom a fost desemnată gena BLM, a fost cartată 15q 16.1 și are ca produs de traducere un reprezentant proteinic ce aparține familiei RecQ a ADN-helicazelor. Ea reprezintă o catenă polipeptidică de 1417 aminoacizi, care are omologie cu produsul genei SGS1 (de la Slow Growth Suppressor = supresor al creșterii încetinite) de la drojdia de bere și cu produsul genei WRN, de la om
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prelucrărilor posttranscripționale de splicing rezultă transcripte mai mici ce cuprind mesaje genetice pentru o proteinkinază ATM de 3056 aminoacizi cu o GM de 350 kDA ce este activată de producerea de rupturi dublu-catenare în duplexul ADN. Ea aparține unei rețele proteinice care reglează răspunsurile celulare la producerea de leziuni în ADN. La nivel celular apar diferite dereglări cu efecte clinice încadrate în așa numitul sindrom de rupere cromozomală Nijmegen (McKusick 251260) precum și în alte condiții patologice (Gatti, 1998; Zhav și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are 393 aminoacizi și o structură multidomenică: un domeniu de transactivare (1-42), un domeniu bogat în prolină (63-97), un domeniu de atașare specifică la ADN (102-292), trei semnale de localizare nucleară (325-355) și un domeniu de reglare negativă (360-393). Domeniile proteinice sunt înalt conservate în grupul mamiferelor și se exprimă în toate tipurile de țesuturi fiind supuse la numeroase modificări posttranslaționale: fosforilări, ubicvitinări, sumoilări etc. Proteina are localizare nucleară. O mare parte dintre genele familiei Bcl-2 (Bax, Noxa, Puma, Bid) sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
majorității citokinelor, TNF, FAS L și ligandul TRAIL/APO-2 (APO-2L) sunt capabili de a induce eliminarea rapidă a țintelor lor celulare. APO-2L are o omologie de 23,2% cu FAS L la nivel de structură primară. Ea prezintă o topologie proteinică transmembranară de tip II, cu un situs potențial de clivare în regiunea terminală. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Figura 30.2. Etapele inducerii semnalizării apoptotice de către CD95 (FAS/APO-1). FLICE se mai numește MACH, MCH5 sau caspaza-8; PARP - poli(ADP-ribozo
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
obicei 20-30 resturi în secvența sa prodomeniu. Caspazele inițiatoare au mai puține ținte decât cele efectoare. Activarea unei caspaze efectoare este realizată de către una inițiatoare prin clivaj proteolitic. Activarea catalitică a caspazelor inițiatoare se bazează pe formarea de complexe adaptoare proteinice de tip apoptosom sau complex de semnalizare a inducerii morții DISC și respectiv de PIDDosom. DISC - complexul de semnalizare a inducerii morții, are o structură terțiară și este alcătuit din: domeniul morții asociat lui FAS (FADD sau MORT1), care interacționează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pb după regiunea corespunzătoare situsului enzimatic activ (domeniu pentapeptidic), care determină apariția unui codon stop prematur. Caspaza-2 scurtă este exprimată predominant în creier, mușchiul scheletal și în inimă (Kumar și colab., 1997). În celule, activarea caspazei-2 necesită asamblarea unui complex proteinic mare, cu o masă moleculară de peste 670kDa, denumit PIDDosom. Acest complex conține proteinele RAIDD (proteina omoloagă lui ICH-1 cu un domeniu al morții, asociată cu RIP) și PIDD (P53-induced protein with a death domain - proteina indusă P53 cu un domeniu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
interferă cu inducția apoptozei prin supraexpresia CD95 sau a lui TRAIL. Acest mecanism indică faptul că supraexprimarea genelor pentru aceste proteine în tumori poate avea un efect dominant negativ. 30.2.6. FOLDERUL „MORȚII” Folderul morții este format din domenii proteinice de interacțiune: domeniul de selectare a caspazei CARD (caspaze recruitment domain), domeniul morții DD (death domain), domeniul efector al morții DED (death effector domain) și domeniul pirinic (PYRIN). Interacțiunile homotipice care caracterizează folderele morții sunt înalt specifice, rolul lor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este un grup foarte heterogen de molecule, cu o cantitate foarte variabilă de glucide. Raportul proteine/glucide variază între 1/1 și 1/5. Componenta glucidică este reprezentată, în primul rând, de acidul sialic. Imunogenitatea moleculei este conferită de componenta proteinică. CEA este exprimată la nivel înalt, pe membrana celulelor intestinale, ale pancreasului și ficatului, în primele șase luni de viață intrauterină. La făt, CEA este sintetizat în celulele mucoasei gastro-intestinale și este concentrat în glicocalix, pe suprafața lumenală a acestor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a virionului). Gena S este un cadru mare de citire (ORF), cu trei codoni start ATG, fiind împărțită în trei regiuni denumite domeniile pre S1, pre S2 și S (în direcția 5’→ 3’). Fiecare domeniu codifică pentru proteinele învelișului viral proteinic, stimulatori ai limfocitelor B, cunoscuți colectiv ca antigena de suprafață HBV. Polipeptidele sunt de mărimi diferite: proteina mică (S), mijlocie (M = pre-S2+S) și proteina mare (L = pre S1+ pre S2 + S). Fiecare dintre aceste proteine poate să fie glicozilată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
În condiții normale, celulele embrionare au cromozomi care prezintă la capete (telomere) secvențe repetate de nucleotide numite repetiții telomerice. Acestea sunt adăugate prin activitatea unei enzime speciale, numită telomerază - o reverstranscriptază celulară cu o structură complexă, alcătuită dintr-o parte proteinică ce efectuează activitate de polimerizare de deoxiribonucleotide și o parte prostetică reprezentată de un segment oligoribonucleotidic (un ARN de lungime scurtă de câteva ribonucleotide) cu rol de matriță internă. Acesta este utilizat de telomerază, spre a adăuga la capetele cromozomului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ele au activitate telomerazică, dacă nu foarte evidentă, cel puțin detectabilă. Foarte semnificativ apare faptul că cel puțin unele linii celulare umane neimortalizate, aflate în cultură, pot fi extinse probabil indefinit, prin transfecție cu vectori ADN care codifică pentru componenta proteinică a telomerazei (Bodnar și colab., 1998) deși alte studii raportează că doar suplimentarea numai cu telomerază nu este suficientă pentru imortalizarea tuturor tipurilor celulare. O concentrație ridicată de telomerază nu este considerată a reprezenta cauza principală a transformării maligne, după cum
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transferul de gene toate prezentând schema generală utilizată în cazul X-SCID (Strachan și Read, 2004). În principiu, celule stem hematopoietice sunt prelevate de la pacient și transfectate cu un construct genic = vector în care este inserționată o genă al cărei produs proteinic ar avea rolul de a inhiba replicarea HIV-1, după care celulele astfel transfectate sunt reintroduse în organismul pacientului. Cum patologia majoră a sindromului imunodeficienței dobândite implică infectarea și distrugerea limfocitelor T, se încearcă tocmai manipularea acestor celule spre a fi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]