3,503 matches
-
număr mai mic de markeri SNP fără o pierdere semnificativă a puterii statistice (Wang et al., 2005). Prin metoda de studiu a genelor candidate au fost identificați principalii doi loci de susceptibilitate pentru DZ tip 1: IDDM1 - Regiunea HLA de pe cromozomul 6p21 (Singal și Blajchman, 1973; Cudworth și Woodrow, 1974; Nerup et al., 1974), ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 (Todd et al., 1987; Sheehy et al., 1989; Todd et al., 1989) și respectiv IDDM2 - Regiunea genei insulinei de pe
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
6p21 (Singal și Blajchman, 1973; Cudworth și Woodrow, 1974; Nerup et al., 1974), ulterior localizat la genele DRB1, DQB1 și DQA1 (Todd et al., 1987; Sheehy et al., 1989; Todd et al., 1989) și respectiv IDDM2 - Regiunea genei insulinei de pe cromozomul 11p15 (Bell et al., 1984; Hitman et al., 1985), ulterior localizată la nivelul minisatelitului genei insulinei - 5’ INS-VNTR (Bennett et al., 1995). 4.3.2. Screening-ul întregului genom (Genome Wide Scan - GWS) Prin contrast cu metoda de studiu a genelor
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
de studiu a genelor candidate, investigarea întregului genom nu necesită cunoașterea exactă a mecanismelor etiologice și fiziopatologice ale afecțiunii investigate. Practic este analizat un număr mare de variante genice (polimorfisme) sau de markeri selectați aleator și repartizați uniform pe toți cromozomii genomului. Scanarea întregului genom poate avea la bază atât teste de linkage (Genome Wide Linkage Studies) cât și teste de asociere (Genome Wide Association Studies). Dacă cele dintâi reprezintă metoda de bază folosită până în prezent în studiile de tip GWS
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
diferitelor gene, iar funcția lor nu este încă elucidată. Ei se află în linkage disequilibrium (se transmit în bloc) cu anumite alele ale genelor situate în imediata lor vecinătate. Secvența de baze azotate a microsateliților, precum și localizarea lor pe diferiții cromozomi au devenit accesibile în urma definitivării „Human Genome Project”. Screening-ul întregului genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora. Demonstrarea linkage-ului unor alele ale unui
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
situate în imediata lor vecinătate. Secvența de baze azotate a microsateliților, precum și localizarea lor pe diferiții cromozomi au devenit accesibile în urma definitivării „Human Genome Project”. Screening-ul întregului genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora. Demonstrarea linkage-ului unor alele ale unui anumit microsatelit cu boala indică că în regiunea respectivă a cromozomului implicat se află un locus/genă de asociere cu boala. Regiunea identificată va
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
genom se bazează pe alegerea unor microsateliți repartizați în mod uniform pe toți cromozomii și testarea pe un lot de familii a tuturor acestora. Demonstrarea linkage-ului unor alele ale unui anumit microsatelit cu boala indică că în regiunea respectivă a cromozomului implicat se află un locus/genă de asociere cu boala. Regiunea identificată va fi ulterior restrânsă prin introducerea în analiză a mai multor microsateliți la intervale mai mici în zona de asociere, până când aceasta va putea fi localizată cu anumită
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91980_a_92475]
-
9. ALTE GENE IMPLICATE ÎN SUSCEPTIBILITATEA GENETICĂ PENTRU DZ TIP 1 9.1. GENA CTLA 4 PE CROMOZOMUL 2q33 Prin tehnica de screening a întregului genom (Genome Wide Scan) a fost depistat un situs de asociere cu DZ tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt, studiile au localizat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
ÎN SUSCEPTIBILITATEA GENETICĂ PENTRU DZ TIP 1 9.1. GENA CTLA 4 PE CROMOZOMUL 2q33 Prin tehnica de screening a întregului genom (Genome Wide Scan) a fost depistat un situs de asociere cu DZ tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt, studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) (Copeman et al., 1995; Owerbach și Gabbay 1995; Nistico
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
genom (Genome Wide Scan) a fost depistat un situs de asociere cu DZ tip 1 pe brațul lung al cromozomului 2 (2q33) care a fost desemnat ca IDDM12. De fapt, studiile au localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) (Copeman et al., 1995; Owerbach și Gabbay 1995; Nistico et al., 1996). Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) situată pe cromozomul 2q33 este una din genele candidate ideale pentru
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
localizat într-o zonă de 23 cM a cromozomului 2q31-2q35 cel puțin trei locusuri asociate diabetului (IDDM7, IDDM12, IDDM13) (Copeman et al., 1995; Owerbach și Gabbay 1995; Nistico et al., 1996). Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) situată pe cromozomul 2q33 este una din genele candidate ideale pentru DZ tip 1 ca boală autoimună, dar trebuie menționat că în aceeași regiune a cromozomului 2q33 se află și genele ICOS (Inducible T-cell Costimulator) și CD28, ambele cu funcții reglatorii importante pentru
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
Owerbach și Gabbay 1995; Nistico et al., 1996). Gena CTLA-4 (Citotoxic T Lymphocyte-associated Antigen 4) situată pe cromozomul 2q33 este una din genele candidate ideale pentru DZ tip 1 ca boală autoimună, dar trebuie menționat că în aceeași regiune a cromozomului 2q33 se află și genele ICOS (Inducible T-cell Costimulator) și CD28, ambele cu funcții reglatorii importante pentru activitatea limfocitelor T (Todd și Wicker 2001; Sharpe et al., 2002). Molecula CTLA4 (codificată și drept CD152) face parte din superfamilia imunoglobulinelor și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
lupusul eritematos (Ahmed et al., 2001), ceea ce pledează pentru implicarea acestei gene în patogenia bolilor autoimune în general (Kristiansen et al., 2000, Ueda et al., 2003). Toate aceste studii au furnizat dovezi importante privind existența unui locus asociat diabetului pe cromozomul 2q33 și care cel mai probabil este reprezentat de gena CTLA-4. Totuși trebuie remarcat că, cel puțin până în anul 2002, asocierea nu a fost confirmată pentru toate grupurile etnice și nu exista dovada certă a localizării IDDM12 la nivelul genei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
și 462 subiecți de control, toți caucazieni din UK. Pentru DZ tip 1, au fost analizate 3671 familii simplex și multiplex din UK, SUA, Norvegia, România și Finlanda (Ueda et al., 2003). A fost analizată regiunea de 300 kbp de pe cromozomul 2q33 care conține genele CD28, CTLA-4 și ICOS, incluzând polimorfismele CT49 G/A, CT60 G/A și 3’(AT)n ale genei CTLA-4. Datele inițiale au localizat zona de asociere în regiunea de 100 kbp care conține gena CTLA-4 și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
bolii. Există de altfel unele date care susțin o posibilă interacție între CTLA-4 și alelele HLA de clasa a II-a în generarea riscului de apariție a DZ tip 1 (Einarsdottir et al., 2003). 9.2. GENA LYP/PTPN PE CROMOZOMUL 1p13 Una dintre genele candidate pentru DZ tip 1 care a intrat mai recent în atenția cercetătorilor codifică o proteină cu acțiune tirozin-kinazică, specifică celulelor limfoide, și care a fost codificată drept LYP (Cohen et al., 1999). Această proteină este
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
care a intrat mai recent în atenția cercetătorilor codifică o proteină cu acțiune tirozin-kinazică, specifică celulelor limfoide, și care a fost codificată drept LYP (Cohen et al., 1999). Această proteină este codificată de gena PTPN22 (Protein Tyrosine Phosphatase N22) de pe cromozomul 1p13 (Cohen et al., 1999). Molecula LYP aparține unei familii de tirozin fosfataze care au rolul de a preveni activarea spontană a limfocitelor T prin defosforilarea și inactivarea tirozin-kinazelor limfocitare asociate cu receptorii TCR și substratele acestora (Cloutier et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
al., 2004) sau ar face asta doar cu afinitate redusă (Begovich et al., 2004), împiedicând astfel funcția normală a LYP și determinând o activare crescută a limfocitelor T (Zheng et al., 2005). 9.3. GENA RECEPTORULUI VITAMINEI D (VDR) PE CROMOZOMUL 2q12-14 Vitamina D poate proveni din alimente de origine vegetală (Vitamina D2 = ergocalciferol) sau animală (Vitamina D3 = colecalciferol) sau este sintetizată în piele sub acțiunea radiațiilor ultraviolete (Vitamina D3). Acestea sunt însă inactive din punct de vedere biologic, necesitând două
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
și la om există limfocite T reglatorii CD4+CD25+ (Gregori et al., 2002). Gena receptorului vitaminei D devine prin toate cele menționate una din genele candidate puternice pentru susceptibilitatea genetică la diabetul de tip 1. Gena VDR este localizată pe cromozomul 12q12-q14, și include 8 exoni codificanți (exonii 2-9), 6 exoni ne-transcriși (exonii 1a - 1f) și două regiuni promotor (Crofts et al., 1998). Gena VDR a fost complet secvențializată și prezintă numeroase polimorfisme în populația umană (Baker et al., 1988
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
reale, încă neidentificate. Într-un efort de a elucida rolul genei VDR în patogenia DZ tip 1 la om, în anul 2004, grupul prof. John Todd din Cambridge resecvențializează o zonă de 94 kbp din regiunea de 164 kbp de pe cromozomul 12q12-q14 care cuprinde gena VDR (Nejentsev et al., 2004a). Autorii au identificat astfel 245 de polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms), dintre care 128 nu erau prezente în baza de date pentru SNP . Ulterior, autorii au tipat 98 dintre aceste
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
autoimune (Nagpal et al., 2005), nu se poate încă exclude cu certitudine un posibil efect al acestei gene (sau a alteia din imediata vecinătate) asupra riscului de apariție a diabetului de tip 1 la om. 9.4. GENA ICAM-1 PE CROMOZOMUL 19p13.2 Molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1-Intercellular Adhesion Molecule 1) desemnată și drept CD54 este o proteină transmembranară și face parte din superfamilia imunoglobulinelor. Ea este formată dintr-un singur lanț de aminoacizi puternic glicozilat, greutatea moleculară fiind de 90
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
asociată cu DZ tip 1 într-unul din studiile de tip Genome Wide Scan (Mein et al., 1998). Prin toate acestea, gena ICAM-1 devine unul din candidații puternici pentru susceptibilitatea genetică față de DZ tip 1. Gena ICAM-1 este situată pe cromozomul 19p13.3, secvența ei nucleotidică fiind complet determinată (Simmons et al., 1988, Staunton et al., 1988, Voraberger et al., 1991). Au fost descrise trei polimorfisme simple (SNP - Single Nucleotide Polymorphisms) ale genei ICAM-1: trei substituții de nucleotide în exonii 2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
et al., 2003). De remarcat că încă o dată a fost confirmată o mare heterogenitate între populațiile incluse în studiu, pe familiile din România (309 familii simplex și multiplex) alela 241R fiind mai degrabă diabetogenă. 9.5. REGIUNEA IL2RA/CD25 PE CROMOZOMUL 10p15 Altă genă candidată pentru DZ tip 1 și pentru care foarte recent s-au furnizat unele dovezi de asociere cu boala este reprezentată de gena IL2RA care codifică subunitatea ? a complexului receptorului pentru interleukina 2, moleculă codificată și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
o mutație rară a genei IL2RA/CD25 la om poate determina boală autoimună severă (Sharfe et al., 1997). Foarte recent, Adrian Vella și colaboratorii din grupul prof. John Todd din Cambridge au furnizat dovezi privind asocierea regiunii IL2RA/CD25 de pe cromozomul 10p15 cu DZ tip 1 prin analiza unui lot de tip cazuri/control (7457 subiecți) și a 725 familii multiplex din SUA și UK (Vella et al., 2005). Autorii au stabilit asocierea pentru lotul de cazuri/control și au confirmat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91984_a_92479]
-
sau vasculară și funcție ventriculară stângă normală (Clasa IIb, nivel evidență C). Mecanisme de adaptare ale aparatului cardiovascular la femeia vârstnică Adapatarea morfo-funcțională cardiovasculară la procesul de îmbătrânire diferă substanțial la bărbați și femei. Adaptarea este în parte deteminată genetic, cromozomii sexuali fiind responsabili de reglarea răspunsurilor celulare implicate în fiziologia cardiovasculară, procesul de îmbătrânire și patologia cardiacă, în parte există determinism hormonal (12). Aspectele particulare anatomice și fiziologice la nivelul aparatului cardiovascular la femei sunt sintetizate în tabelul 50.4
Afectarea cardiovasculară în boala renală cronică by Viviana Aursulesei, Andreea Girigan () [Corola-publishinghouse/Science/91967_a_92462]
-
prin mijlocirea plasmei germinative. Cercetarea rolului eredității asupra criminalității s-a facut prin mai multe metode: metoda cercetării cromozomiale, metoda genealogică, metoda gemenalogică. Metoda cercetării cromozomiale La organismele superioare materialul genetic este concentrat în nucleul celulelor germinale, mai exact în cromozomi. Fiecare cromozom este constituit din ADN și proteine. ADN-ul este cel care condiționează caracterele ereditare și care asigură transmiterea lor din generație în generație. Toate celulele umane au 46 cromozomi (particula colorată a nucleului), mai puțin cele germinale care
Devianța socială la tineri. Dependența de substanțe by Mihaela Rădoi () [Corola-publishinghouse/Science/84967_a_85752]
-
plasmei germinative. Cercetarea rolului eredității asupra criminalității s-a facut prin mai multe metode: metoda cercetării cromozomiale, metoda genealogică, metoda gemenalogică. Metoda cercetării cromozomiale La organismele superioare materialul genetic este concentrat în nucleul celulelor germinale, mai exact în cromozomi. Fiecare cromozom este constituit din ADN și proteine. ADN-ul este cel care condiționează caracterele ereditare și care asigură transmiterea lor din generație în generație. Toate celulele umane au 46 cromozomi (particula colorată a nucleului), mai puțin cele germinale care au fiecare
Devianța socială la tineri. Dependența de substanțe by Mihaela Rădoi () [Corola-publishinghouse/Science/84967_a_85752]