10,288 matches
-
3, rămâne neschimbată. Aceste observații arată că efectul antiapoptotic al XIAP, și posibil al altor membri IAP, este obținut cel puțin prin două mecanisme: activarea JNK1 și inhibarea caspazelor (Sanna și colab., 2002). Proteinele XIAP și cIAP1 funcționează atât ca inhibitori ai caspazelor cât și ca substrat pentru acestea. Caspazele 3, 6, 7 și 8 clivează XIAP la nivelul regiunii linker și determină apariția a două fragmente: BIR1-2 și BIR3-RING. BIR1-2 are o capacitate mai redusă de a inhiba caspaza 3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
unei proteine trunchiate - lipsită de domeniile BIR sau cu absența completă a NAIP. O astfel de proteină trunchiată pierde capacitatea de a interacționa cu caspazele efectorii și are un efect antiapoptotic diminuat. Deși s-a demonstrat că domeniile BIR sunt inhibitori ai caspazelor, mecanismul prin care NAIP exercită efecte antiapoptotice nu este încă elucidat (Maier și colab., 2002). Inhibarea caspazelor -3 și -7 este determinată de domeniul BIR2, iar aceea a caspazei -9, prin intermediul BIR3, în prezența ATP. Legarea ATP la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
din plachete, care a produs răspunsuri clinice surprinzător de bune la pacienții afectați de leucemie mieloidă cronică pozitivă Bcr-Abl și de tumori stromale gastrointestinale c-kit pozitive. Aceste rezultate au determinat comunitatea științifică din domeniul oncologiei să extindă terapia cu inhibitori ai kinazelor și la alte tipuri de cancer. Herceptina® se mai numește akatranstuzumab și este un anticorp monoclonal împotriva receptorului tirozinkinazei Her2/neu. STI-571 (aka CGP57148, Gleevec™ sau imatinibmesylat este o moleculă mică inhibitoare a receptorului tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Gleevec™ sau imatinibmesylat este o moleculă mică inhibitoare a receptorului tirozinkinazei (Bcr-Abl, c-kit) și a receptorului factorului de creștere derivat din plachete (PDGFR). Utilizarea acestor medicamente a generat obținerea unor date relevante referitoare la aplicarea terapeuticii țintite, a terapiei inhibitorilor kinazelor în oncologie, evidențiind necesitatea cunoașterii bazelor moleculare ale tumorigenezei și corelativ cu aceasta, necesitatea analizei moleculare a țesuturilor tumorale în practica clinică. Încă din ultimele decenii ale secolului XX, s-a descoperit faptul că virusurile oncogene animale codifică pentru
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
precum herbimicina și staurosporina prezintă acțiune antiproliferativă față de celulele tumorale în care sunt exprimate activități tirozinkinazice. Din păcate, de la început a existat un oarecare scepticism asupra succesului unei asemenea strategii terapeutice, generat de toxicitatea pe care o pot avea asemenea inhibitori kinazici bazată pe inhibiția numeroaselor ținte kinazice, dintre care unele sunt esențiale în desfășurarea proceselor metabolice normale, asemenea inhibitori acționând inhibitoriu și competițional la nivelul buclei de legare a ATP, situsul de legare a ATP reprezentând un motiv cu semnătură
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
început a existat un oarecare scepticism asupra succesului unei asemenea strategii terapeutice, generat de toxicitatea pe care o pot avea asemenea inhibitori kinazici bazată pe inhibiția numeroaselor ținte kinazice, dintre care unele sunt esențiale în desfășurarea proceselor metabolice normale, asemenea inhibitori acționând inhibitoriu și competițional la nivelul buclei de legare a ATP, situsul de legare a ATP reprezentând un motiv cu semnătură înalt conservată în esență, în toate domeniile kinazelor. În consecință, au început strădaniile în direcția identificării unor compuși inhibitori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inhibitori acționând inhibitoriu și competițional la nivelul buclei de legare a ATP, situsul de legare a ATP reprezentând un motiv cu semnătură înalt conservată în esență, în toate domeniile kinazelor. În consecință, au început strădaniile în direcția identificării unor compuși inhibitori cu mai mare specificitate pentru celulele tumorale. Abordând problema în mod empiric, de screening a sute de compuși cu efect inhibitor asupra kinazelor, unele echipe de cercetare au reușit să identifice asemenea compuși, fără să se cunoască ce stă la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
receptorului și recrutarea celulelor imunoefectoare. Herceptin care țintește receptorul Her2/neu este cel mai bine cunoscut exemplu de medicament a cărui acțiune combinată se bazează pe asemenea mecanisme de acțiune (Sliwkoski și colab., 1999; Clynes și colab., 2000). Rațiunea testării inhibitorilor kinazelor ca mijloace terapeutice în maladia canceroasă este clară: multe gene pentru tirozinkinaze ca de altfel și cele pentru serină / treonină kinaze pot deveni oncogene celulare în modele de laborator și se constată că tot ele sunt frecvent superexprimate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
bolnavii cu stadii timpurii de LCM. Strategia clinică optimă pentru managementul rezistenței la STI-571 nu este elaborată. Protocoalele obișnuite combină STI-571 cu chimioterapia tradițională, spre a preveni recidiva. Acum se întrezărește posibilitatea screening-ului alelelor de rezistență la STI-571 și alți inhibitori kinazici cu moleculă mică în teste clinice în care se iau în analiză alte tipuri de cancer, în afară de LCM, la care ar trebui să funcționeze mecanisme similare de rezistență, deoarece țintele kinazice prezintă omologie în regiunea domeniului kinazic. Scopul inițial
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fuziune, în cazul STI-571 - să fie bine cercetată în țesutul tumoral al pacientului. Fără asemenea criterii moleculare bine conturate, eficacitatea acestor agenți ar putea fi în mare măsură subestimată. De aici, Sawyers (2002) consideră că, în viitor testele clinice asupra inhibitorilor kinazici ar trebui să implice măsurarea țintei kinazice în țesutul tumoral. Se poate administra un inhibitor kinazic înainte de realizarea unei intervenții planificate și apoi în țesutul tumoral prelevat se poate determina gradul de inhibiție a țintei. O asemenea strategie de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
lumea oncologilor sub denumirea de „neoadjuvantă” și se aplică acelor pacienți la care s-a decis intervenția chirurgicală dar la care s-a identificat și riscul de reapariție, după prognosticul markerilor pentru acea boală. Cea mai mare provocare pentru utilizarea inhibitorilor kinazici va fi identificarea pacienților ale căror tumori sunt dependente de medicamentul țintă pentru kinază. Atât Her-2/neu cât și Bcr-Abl sunt țintite la nivel ADN, de timpuriu, în cursul evoluției bolii. Același lucru este în cazul tumorilor stromale gastrointestinale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Golub și colab., 1994). Studiile inițiale ale tratamentului cu STI-571, la pacienții cu leucemii Tel-PDGFR pozitive au raportat răspunsuri clinice analoge celor din LCM (Apperley și colab., 2001; Magnuson și colab., 2001). Aceste succese clinice au demonstrat potențialul antitumoral al inhibitorilor kinazelor, dar nu trebuie uitat faptul dovedit pe baza analizei moleculare a leziunilor din ADN că alterarea directă a genelor care codifică pentru kinaze nu reprezintă o regulă în cancerele umane, ci mai curând, o excepție, ceea ce generează întrebarea dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dar nu trebuie uitat faptul dovedit pe baza analizei moleculare a leziunilor din ADN că alterarea directă a genelor care codifică pentru kinaze nu reprezintă o regulă în cancerele umane, ci mai curând, o excepție, ceea ce generează întrebarea dacă asemenea inhibitori sunt eficienți doar pentru anumite tipuri de cancer uman și o asemenea abordare terapeutică poate fi aplicată doar anumitor pacienți, dar răspunsul exact la aceste întrebări va putea fi dat numai după efectuarea unui număr mare de testări clinice. Există
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Sawyers și colaboratorii au raportat că tratamentul cu CCI-779 a inhibat în mod specific creșterea celulelor tumorale PTEN null (Neshat și colab., 2001; Podsypanina și colab., 2001). Un alt grup de tumori care sunt considerate ca obiect al terapeuticii cu inhibitori kinazici sunt acelea la care nu apar evidente leziunile genetice, incluzând cele ale genelor supresoare de tumori, dar la care este raportată superexpresia țintei kinazice. Este vorba de o mare complexitate a rețelelor reglatoare care în urma unor blocaje se ajunge
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genice, dar devine dificil în aceste cazuri să se aprecieze că asemenea tumori depind de o anumită kinază, dacă nu există date privind un anumit răspuns clinic față de un anume inhibitor kinazic. Sawyers (2002) apreciază că aplicarea terapiei anticanceroase cu inhibitori kinazici la asemenea cazuri presupune dobândirea de expertiză în recunoașterea acelor cancere care sunt determinate și menținute de alterarea căii metabolice pentru o anumită kinază. Un asemenea progres poate deriva din măsurătorile asupra activării căii metabolice, prin utilizarea de anticorpi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin utilizarea de anticorpi în monitorizarea substratului fosforilării sau din definirea profilelor de expresie genică care poate prezice dependența de calea kinazică. Analiza moleculară a probelor biopsice prelevate de la pacienți va reprezenta viitorul abordării terapiei cancerului uman, prin strategia utilizării inhibitorilor kinazici ca medicamente antitumorale eficiente, dintre care Herceptin și STI-571 și-au dovedit potențialul clinic. Chiar dacă acestea sunt eficiente pentru tratamentul tumorilor care prezintă alterări genetice în ținte kinazice limitate, ele pot deveni un punct important de lărgire a posibilităților
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a posibilităților de aplicare terapeutică și în alte tipuri de cancer, printr-o abordare similară. Beneficiile clinice ale unei asemenea strategii terapeutice vor fi condiționate de extinderea analizei moleculare din domeniul genomicii, proteomicii și metabolomicii țesuturilor tumorale. 32.3. UTILIZAREA INHIBITORILOR TELOMERAZEI ÎN TERAPIA CANCERULUI În condiții normale, celulele embrionare au cromozomi care prezintă la capete (telomere) secvențe repetate de nucleotide numite repetiții telomerice. Acestea sunt adăugate prin activitatea unei enzime speciale, numită telomerază - o reverstranscriptază celulară cu o structură complexă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Procentul a fost calculat față de celulele viabile martor la care s-a adăugat doar lipofectamina (fig. 32.6). Activitatea telomerazică internă standard (ITAS) a fost detectată în extractele din toate liniile celulare, ceea ce exclude posibilitatea unor rezultate fals negative, datorate inhibitorilor Taq polimerazei. Când s-a examinat efectul 2-5A-anti hTR asupra celulelor canceroase de vezică urinară s-au folosit celulele fibroblaste WI38 în calitate de martor, cu valoare de celule negative pentru telomerază. Într-un alt experiment, cele șapte linii celulare de cancer
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2-5A-anti-hTR s-a datorat inducerii apoptozei. Cum caspazele reprezintă factorii principali în calea apoptotică, Koga și colaboratorii (2001) au făcut investigații și pe obiectivul dacă caspazele sunt implicate în efectul antitumoral al oligoribonucleotidului antisens. În acest sens, ei au utilizat inhibitori ai caspazelor în tratamentul simultan cu spA4-anti hTR. Autorii au constatat că după patru zile de tratament viabilitatea celulelor din linia UM-UC-2 s-a redus la 28%. Adăugarea a 100 µM de inhibitori de ICE (caspaza 1) sau de inhibitori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antisens. În acest sens, ei au utilizat inhibitori ai caspazelor în tratamentul simultan cu spA4-anti hTR. Autorii au constatat că după patru zile de tratament viabilitatea celulelor din linia UM-UC-2 s-a redus la 28%. Adăugarea a 100 µM de inhibitori de ICE (caspaza 1) sau de inhibitori de CPP32 (caspaza 3) a refăcut viabilitatea comparativ cu situația tratamentului doar cu spA4-anti hTR. Aceste rezultate au relevat implicarea celor două tipuri de caspază în inducția apoptozei în urma tratamentului cu 2-5A-anti-hTR. S-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inhibitori ai caspazelor în tratamentul simultan cu spA4-anti hTR. Autorii au constatat că după patru zile de tratament viabilitatea celulelor din linia UM-UC-2 s-a redus la 28%. Adăugarea a 100 µM de inhibitori de ICE (caspaza 1) sau de inhibitori de CPP32 (caspaza 3) a refăcut viabilitatea comparativ cu situația tratamentului doar cu spA4-anti hTR. Aceste rezultate au relevat implicarea celor două tipuri de caspază în inducția apoptozei în urma tratamentului cu 2-5A-anti-hTR. S-a realizat și tratamentul in vivo asupra
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN este implicată în reglarea expresiei genice (Cedar, 1988). Adesea se evidențiază o corelație inversă între nivelul de metilare a citozinei din cadrul unei gene și rata transcrierii sale (Razin, 1988). Genele metilate, neexprimate, pot fi activate prin tratarea celulelor cu inhibitorul metilării 5-azacitidina (5-azaC) (Jones, 1985). Când secvențele genice sunt metilate in vitro și apoi sunt integrate în genomul de mamifere, la situsul de integrare cromatina adoptă o conformație inactivă și asemenea secvențe nu sunt exprimate (Keshlet și colab., 1986). Metilarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
industria pielăriei sau în industrii similare 0,180 38112100 Aditivi pentru uleiuri lubrifiante, care conțin uleiuri petroliere sau minerale bituminoase 4,000 38112900 Alți aditivi pentru uleiuri lubrifiante, alții decât cei de la poziția tarifara 38112100 5,000 EX 38119000 Altele (inhibitori de oxidare) 0,150 38121000 Preparate așa-zise "acceleratori de vulcanizare" 0,300 38123080 Alți stabilizatori compuși pentru cauciuc sau materiale plastice 0,200 EX 38130000 Preparate și încărcături pentru aparatele extinctoare 0,400 EX 38159090 Alți (inițiatori de reacție
ANEXĂ nr. 196 din 12 mai 1997 privind exceptarea temporară de la plata taxelor vamale a unor produse din import. In: EUR-Lex () [Corola-website/Law/118073_a_119402]
-
începe cu medicația antialgica obișnuită (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazona). Rezultatele favorabile s-au obținut cu Sulindac 200 mg de 2 ori pe zi sau Ibuprofen 600 mg de 4 ori pe zi, mai recent și cu preparatele care actioneaza că inhibitori de COX-2 (Rofecoxib 12,5-25 mg/zi și Celecoxib 200-400 mg/zi în doză unică) (7). Pentru cazurile hiperalgice severe se poate institui tratamentul cu Tramadol, un analgezic opioid cu acțiune centrală, beneficiul maxim fiind observat după 6 luni de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Olivia Georgescu () [Corola-publishinghouse/Science/92254_a_92749]
-
g/zi timp de 2-4 săptămâni, urmate de doze de întreținere 3 tablete/zi - 6 luni. În studiile efectuate în diferite centre din țară rezultate favorabile au fost înregistrate în 82% din cazuri (53). O valoare incertă încă o au inhibitorii de aldozoreductaza (Tolrestat, Ponalrestat și mai nou Zenarestat și Zopolrestat) (4, 11, 14, 27), inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (Lisinopril) (21), inhibitorii de proteinkinaza C (43), peptidul C (13, 40) și acidul gamă linolenic care în viitor ar putea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Olivia Georgescu () [Corola-publishinghouse/Science/92254_a_92749]