3,548 matches
-
forma capul și, respectiv, corpul și coada pancreasului. Din săpt. 8-9 pot fi identificate deja toate cele patru tipuri de celule endocrine (dispersate și nereunite încă în insule Langerhans), iar din săpt. 10-12 sunt prezente și structurile acinare exocrine (cu granule de zimogeni). Semnalele de inițiere a "programului pancreatic" au ca țintă reprimarea unei familii de gene (hh) responsabile de dezvoltarea intestinului. Aceste semnale sunt activina- B și factorul de creștere a fibroblaștilor (FGF) secretate de către notocord, cel puțin pentru mugurele
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
apoptozei sau a necrozei acestora. Aceleași modificări, dar de intensitate mai redusă au fost descrise și în diabetul autoimun cu debut tardiv (LADA) (2). În ceea ce privește morfopatologia pancreasului în diabetul zaharat tip 2, variațiile cantitative privind numărul, volumul și conținutul în granule secretorii ale celulelor endocrine, constatate în diverse studii, nu pot fi considerate ca și caracteristice, probele studiate provenind de la loturi inomogene ca vârstă, vechime a diabetului, indice de masă corporală. Relativ caracteristică este însă așa zisa "amiloidoza" insulară (remarcată de
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
1900), datorată depunerii extracelulare, strict limitată la nivelul insulelor care conțin celule ß, a unui material amorf care s-a dovedit a fi format dintr-un polipeptid fibrilar denumit "polipeptidul insular amiloid" sau "amilina". Acest polipeptid este prezent și în granulele secretorii ale celulelor ß și face parte din familia calcitoninei (care mai include polipeptidul înrudit cu gena calcitoninei, CGRP și adrenomedulina) (14, 15, 16). Dacă între cantitatea de amilină insulară și vârsta pacienților cu diabet zaharat tip 2 s-a
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
și δ (17). 3.2. Biosinteza insulinei Biosinteza insulinei se desfășoară după modelul de acum destul de bine cunoscut al sintezei hormonilor polipeptidici. De altfel, celula ß dispune de organitele specifice acestui scop și anume un reticul endoplasmic rugos abundent și granule secretorii. Semnalul inductor (glucoza), acționând la nivelul regiunii promotoare a genei proinsulinei, situată pe brațul lung al cromozomului 11, inițiază sinteza de ARN mesager și transcripția preproinsulinei (un prohormon cu 110 aminoacizi), care apoi este translatată la nivelul reticulului endoplasmic
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
un prohormon cu 110 aminoacizi), care apoi este translatată la nivelul reticulului endoplasmic rugos și scindată în proinsulină. Aceasta la rândul ei, este transportată în aparatul Golgi, care are un mediu bogat în Zn și Ca și unde se formează granulele de secreție imature. În interiorul acestor granule proinsulina este scindată, de către endopeptidazele legate de membrană, în produși de scindare succesivă (proinsulină scindată la nivelul aminoacizilor 65,66 și proinsulină scindată la nivelul aminoacizilor 32,33, din care apoi sunt îndepărtați aminoacizii
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
apoi este translatată la nivelul reticulului endoplasmic rugos și scindată în proinsulină. Aceasta la rândul ei, este transportată în aparatul Golgi, care are un mediu bogat în Zn și Ca și unde se formează granulele de secreție imature. În interiorul acestor granule proinsulina este scindată, de către endopeptidazele legate de membrană, în produși de scindare succesivă (proinsulină scindată la nivelul aminoacizilor 65,66 și proinsulină scindată la nivelul aminoacizilor 32,33, din care apoi sunt îndepărtați aminoacizii adiacenți locului de scindare), pentru ca în
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
66 și proinsulină scindată la nivelul aminoacizilor 32,33, din care apoi sunt îndepărtați aminoacizii adiacenți locului de scindare), pentru ca în final să rămână insulina și peptidul C (conecting peptide) (fig 3.4). Lanțul B 18 de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexamerică a insulinei are probabil scopul de a stabiliza moleculele și de a stopa acțiunea peptidazelor. Aceste granule pot rămâne în compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
în final să rămână insulina și peptidul C (conecting peptide) (fig 3.4). Lanțul B 18 de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexamerică a insulinei are probabil scopul de a stabiliza moleculele și de a stopa acțiunea peptidazelor. Aceste granule pot rămâne în compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin crinofagie, sau secretate prin exocitoză. Întreg acest proces de biosinteză durează aprox două ore (din care 5-10 min revin transcripției
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
Lanțul B 18 de Zn) sunt numite granule mature. Cristalizarea hexamerică a insulinei are probabil scopul de a stabiliza moleculele și de a stopa acțiunea peptidazelor. Aceste granule pot rămâne în compartimentul de depozitare a insulinei, pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin crinofagie, sau secretate prin exocitoză. Întreg acest proces de biosinteză durează aprox două ore (din care 5-10 min revin transcripției și scindării preproinsulinei în proinsulină, 30 min formării granulelor secretorii imature și aprox.
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
pot fi absorbite în granule mai mari unde insulina este degradată prin crinofagie, sau secretate prin exocitoză. Întreg acest proces de biosinteză durează aprox două ore (din care 5-10 min revin transcripției și scindării preproinsulinei în proinsulină, 30 min formării granulelor secretorii imature și aprox. 60 min. scindării proinsulinei în insulină și peptid C). Pragul de concentrație al glucozei care stimulează sinteza proinsulinei, este mai mic decât cel necesar secreției insulinei, ceea ce, în condiții fiziologice, previne depleția completă de insulină a
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
o mutație în molecula de proinsulină (Arg-65 înlocuită cu His) care alterează procesarea intra ß-celulară a acesteia (nerecunoașterea locului de clivare a lanțului A de peptidul C). 3.3. Secreția insulinei Procesul de biosinteză a insulinei se încheie cu formarea granulelor secretorii mature care conțin insulina biologic activă. Fiecare celulă ß conține aproximativ 13,000 de granule secretorii (20). Calea principală de eliberare a insulinei din celulele ß în spațiul interstițial este exocitoza Ca2+-dependentă a granulelor secretorii. Studii efectuate în
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
acesteia (nerecunoașterea locului de clivare a lanțului A de peptidul C). 3.3. Secreția insulinei Procesul de biosinteză a insulinei se încheie cu formarea granulelor secretorii mature care conțin insulina biologic activă. Fiecare celulă ß conține aproximativ 13,000 de granule secretorii (20). Calea principală de eliberare a insulinei din celulele ß în spațiul interstițial este exocitoza Ca2+-dependentă a granulelor secretorii. Studii efectuate în ultimul deceniu au reușit să descifreze mai multe dintre complexele evenimente ale procesului pre- și post-exocitotic
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
se încheie cu formarea granulelor secretorii mature care conțin insulina biologic activă. Fiecare celulă ß conține aproximativ 13,000 de granule secretorii (20). Calea principală de eliberare a insulinei din celulele ß în spațiul interstițial este exocitoza Ca2+-dependentă a granulelor secretorii. Studii efectuate în ultimul deceniu au reușit să descifreze mai multe dintre complexele evenimente ale procesului pre- și post-exocitotic în celulele endocrine (21). Stimulul fiziologic al secreției de insulină, glucoza, produce la concentrații în domeniul normalului, oscilații ale potențialului
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
lentă este necesar un stimul metabolic (ex glucoza, aminoacizi). Măsurarea capacitantei membranei celulare (direct proporțională cu Legarea / hidroliza nucleotidelor 21 suprafața acesteia) este metoda care a permis monitorizarea cu o foarte bună rezoluție temporală (aprox 1 ms) a dinamicii traficului granulelor secretorii (24). Alipirea membranei granulelor secretorii de membrana celulară și deschiderea porului de secreție produce o creștere a suprafeței acesteia din urmă și astfel o modificare a capacitanței care poate fi înregistrată. O familie de proteine denumite SNAP (soluble NSF
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
metabolic (ex glucoza, aminoacizi). Măsurarea capacitantei membranei celulare (direct proporțională cu Legarea / hidroliza nucleotidelor 21 suprafața acesteia) este metoda care a permis monitorizarea cu o foarte bună rezoluție temporală (aprox 1 ms) a dinamicii traficului granulelor secretorii (24). Alipirea membranei granulelor secretorii de membrana celulară și deschiderea porului de secreție produce o creștere a suprafeței acesteia din urmă și astfel o modificare a capacitanței care poate fi înregistrată. O familie de proteine denumite SNAP (soluble NSF attachement protein, NSF= N-ethylmaleimide sensitive
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
fi înregistrată. O familie de proteine denumite SNAP (soluble NSF attachement protein, NSF= N-ethylmaleimide sensitive fusion protein), este implicată în fuziunea membranelor. Cele mai importante dintre acestea sunt syntaxina și SNAP-25, aparținând membranei celulare și synaptobrevina, care ține de membrana granulelor secretorii. Acestea produc fuziunea membranelor după modelul unui fermoar (22). Aceste proteine, alături probabil de proteine din familia synaptotagminelor ar putea juca rolul de senzori pentru ionii de Ca2+. Un alt grup de proteine care leagă GTP, proteinele Rab, au
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
GTP, proteinele Rab, au de asemenea un rol important în secreție, acționând ca și "frâne" ale acestui proces (25). În condiții experimentale lipsa acestor proteine produce scăderea toleranței la glucoză. Din punct de vedere funcțional dar și spațial pool-ul de granule secretorii este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celulară sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
frâne" ale acestui proces (25). În condiții experimentale lipsa acestor proteine produce scăderea toleranței la glucoză. Din punct de vedere funcțional dar și spațial pool-ul de granule secretorii este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celulară sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului (la o distanță de aprox un diametru al granulelor) care
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
produce scăderea toleranței la glucoză. Din punct de vedere funcțional dar și spațial pool-ul de granule secretorii este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celulară sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului (la o distanță de aprox un diametru al granulelor) care pentru a putea fi secretate necesită "pregătire". În timp ce secreția granulelor din
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
granule secretorii este format din mai multe compartimente. Imediat sub membrana celulară sunt situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului (la o distanță de aprox un diametru al granulelor) care pentru a putea fi secretate necesită "pregătire". În timp ce secreția granulelor din primul compartiment nu necesită consum energetic, exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP-dependentă (22
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
situate granulele care constituie compartimentul gata pregătit pentru secreție (readly-releasable pool). Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului (la o distanță de aprox un diametru al granulelor) care pentru a putea fi secretate necesită "pregătire". În timp ce secreția granulelor din primul compartiment nu necesită consum energetic, exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP-dependentă (22). Proteinele SNARE nu intervin numai în fuziunea membranelor, ci ele au și importantul
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
Aceste granule pot fi secretate imediat, fără nici o pregătire (priming) prealabilă. Un al doilea compartiment cuprinde granule situate în apropierea primului (la o distanță de aprox un diametru al granulelor) care pentru a putea fi secretate necesită "pregătire". În timp ce secreția granulelor din primul compartiment nu necesită consum energetic, exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP-dependentă (22). Proteinele SNARE nu intervin numai în fuziunea membranelor, ci ele au și importantul rol de a direcționa influxul de ioni de Ca2+ spre zonele
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
necesită consum energetic, exocitoza celor din al doilea compartiment este ATP-dependentă (22). Proteinele SNARE nu intervin numai în fuziunea membranelor, ci ele au și importantul rol de a direcționa influxul de ioni de Ca2+ spre zonele membranei plasmatice vecine cu granulele secretorii. După golirea, prin stimulare, a compartimentului "gata pentru secreție" capacitatea de secreție se restabilește treptat pe parcursul a aprox 1,5 min necesare reumplerii acestuia din compartimentul imediat vecin (22). Un al treilea compartiment este format din granulele secretorii situate
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
vecine cu granulele secretorii. După golirea, prin stimulare, a compartimentului "gata pentru secreție" capacitatea de secreție se restabilește treptat pe parcursul a aprox 1,5 min necesare reumplerii acestuia din compartimentul imediat vecin (22). Un al treilea compartiment este format din granulele secretorii situate în citoplasmă și care parcurg traseul spre membrana celulară prin mișcări saltatorii sau prin difuziune lentă, prin rețeaua microtubulară, în care un rol major îl au kinesinele ATP-dependente. În condiții experimentale, distrugerea rețelei microtubulare cu vincristină produce o
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]
-
major îl au kinesinele ATP-dependente. În condiții experimentale, distrugerea rețelei microtubulare cu vincristină produce o reducere cu peste 50% a secreției de insulină indusă de glucoză (26). Această reducere se corelează cu o scădere cu 85% a mișcarilor saltatorii ale granulelor (22). Reglarea metabolică a secreției insulinei de către glucoză este mediată de modificările în concentrația K+ în spațiul sub-membranar. Modificările concentrației ADP și ATP "pregătesc" granulele pentru secreție prin modificarea pHului intragranular. Odată produsă exocitoza membranele granulelor secretorii sunt endocitate printr-
Insulina si tratamentul cu insulină by Ioan Vereșiu, Nicolae Hâncu, Gabriela Roman () [Corola-publishinghouse/Science/91989_a_92484]