5,746 matches
-
ale genei p53 au la bază modificarea funcțională a produsului său genic, proteina P53, în urma complexării acesteia cu unele proteine celulare sau virale. Această afirmație este susținută de constatarea că proteina E6 a virusului herpetic reduce activitatea de factor de transcriere a formei tetramerice a P53. Același mecanism funcționează probabil și în numeroase sarcoame umane, ca urmare a amplificării protooncogenei mdm 2, în urma căreia crește nivelul oncoproteinei MDM. Cele mai multe mutații punctiforme ale genei p53 apar spontan, prin erori de replicare și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
una sau ambele alele p53 mutante, manifestă o susceptibilitate mult mai mare la tumorigeneza spontană, față de animalele normale. Procesul de instabilitate genomică ce se asociază cu debutul evoluției maligne a celulei, manifestat prin aneuploidii sau aberații cromozomale, poate induce activarea transcrierii genei p53. Celulele transformate malign acumulează cu rată foarte înaltă mutații și totodată permit manifestarea unor mutații „interzise”, care în celulele normale au efect letal. Celula malignă se caracterizează printr-o mare permisivitate mutagenică, în ea mutațiile atingând nivelul zecilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mutațiile apar între codonii 120 și 290 și aproape 50% alterează unul dintre cei cinci codoni ai genei situați în pozițiile 175, 248, 249, 273 și 282. Consecința fenotipică a mutațiilor este inactivarea proteinei P53 care funcționează ca factor de transcriere. Proteinele P53 modificate prin mutație acționează ca inhibitori dominanți ai funcției proteinei normale P53. Inactivarea proteinei normale P53 poate avea loc și ca urmare a asocierii sale cu produșii altor protooncogene, cu proteinele virusurilor tumorale ADN: antigena mare T de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
izolată o mutantă dominant negativă a wt1 și s-a constatat că, asemănător mutațiilor genei p53, aceasta poate induce transformarea, interferând cu funcția proteinei normale WT1. Proteina WT1 a fost mai întâi recunoscută și apoi dovedită ca un factor de transcriere, care conține un domeniu zinc finger, de legare la ADN cu specificitate de secvență. Ea recunoaște aceeași țintă pe care o recunoaște o familie de proteine activatoare ale transcrierii unui număr mare de gene inductibile, ce codifică pentru factori de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fost mai întâi recunoscută și apoi dovedită ca un factor de transcriere, care conține un domeniu zinc finger, de legare la ADN cu specificitate de secvență. Ea recunoaște aceeași țintă pe care o recunoaște o familie de proteine activatoare ale transcrierii unui număr mare de gene inductibile, ce codifică pentru factori de creștere. Totuși, s-a constatat că WT1 acționează mai curând ca un represor al transcrierii, ceea ce sugerează că acțiunea sa ca produs al unei gene supresoare de tumori este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ea recunoaște aceeași țintă pe care o recunoaște o familie de proteine activatoare ale transcrierii unui număr mare de gene inductibile, ce codifică pentru factori de creștere. Totuși, s-a constatat că WT1 acționează mai curând ca un represor al transcrierii, ceea ce sugerează că acțiunea sa ca produs al unei gene supresoare de tumori este rezultatul represiei transcrierii genelor implicate în proliferarea celulară. Țintele represiei exercitate de WT1 includ și gena care codifică pentru factorul de creștere II, asemănător insulinei (IGF-II
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mare de gene inductibile, ce codifică pentru factori de creștere. Totuși, s-a constatat că WT1 acționează mai curând ca un represor al transcrierii, ceea ce sugerează că acțiunea sa ca produs al unei gene supresoare de tumori este rezultatul represiei transcrierii genelor implicate în proliferarea celulară. Țintele represiei exercitate de WT1 includ și gena care codifică pentru factorul de creștere II, asemănător insulinei (IGF-II). Acesta este supraexprimat în tumorile Wilms, ca urmare a alterării structural-funcționale a genei codificatoare. Se consideră că
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
derivații lor prin mutație sau modificare funcțională și se găsesc numai în genomul celulelor transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor gene țintă specifice. Proteina Rb acționează ca un reglator al transcrierii, deși funcționează mai curând prin inhibarea activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transformate malign. Genele supresoare de tumori precum wt1 și p53 acționează prin proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor gene țintă specifice. Proteina Rb acționează ca un reglator al transcrierii, deși funcționează mai curând prin inhibarea activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinele codificate, pe o cale similară protooncogenelor erbA și rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor gene țintă specifice. Proteina Rb acționează ca un reglator al transcrierii, deși funcționează mai curând prin inhibarea activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rel, ca represori constitutivi ai transcrierii și nu ca activatori direcți ai genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor gene țintă specifice. Proteina Rb acționează ca un reglator al transcrierii, deși funcționează mai curând prin inhibarea activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează proliferarea celulară. Declanșarea procesului de transformare malignă este determinată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor țintă, mai probabil represând decât activând transcrierea unor gene țintă specifice. Proteina Rb acționează ca un reglator al transcrierii, deși funcționează mai curând prin inhibarea activatorului de transcriere E2F, decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează proliferarea celulară. Declanșarea procesului de transformare malignă este determinată de alterarea structural funcțională a mai multor gene, care conferă specificitate funcțională
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
nucleară cu greutate moleculară de 110 kDa. Proteina este fosforilată și prezintă activitate de legare la ADN, jucând rol crucial în controlul proliferării celulare. Cel puțin în parte, acest rol este exercitat prin legarea și inactivarea grupului de factori de transcriere E2F (fig. 21.13), necesari progresiei ciclului celular. pRB se leagă la factorul de transcripție E2F și îi blochează funcția acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
joncțiunilor de sudare fac ca exonii să fie anormal asamblați în ARNm pentru proteina RB, iar aceasta să fie aberantă. Mutațiile punctiforme conduc la apariția codonilor nonsens, ceea ce modifică proteina ca lungime și funcție. Deși în majoritatea tumorilor are loc transcrierea ARNm al genei rb1, cele mai multe nu prezintă nivele detectabile ale proteinei RB1, ceea ce sugerează că proteina mutantă, chiar dacă se sintetizează, este instabilă. Mutațiile în locusul Rb1 sunt de tipul recesiv - de „pierderea funcției”, fapt dovedit în experiențe de transgeneză la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Așadar, fosforilarea proteinei RB1 este, mecanismul reglator al ciclului celular, celulele în repaus, precum și cele aflate în G1 prezentând proteina RB în stare hipofosforilată. Trecerea din G1 spre S este asociată cu fosforilarea proteinei RB1. Proteina este un reglator al transcrierii genice, probabil în asociere cu alte proteine. Proteina RB1 conține și un motiv leucine-zipper. Interacțiunea RB1 cu căile metabolice ale proliferării celulare se face prin fosforilare. Secvențele consens pentru fosforilare de către kinaza p34cdc 2, prezente în secvența de aminoacizi a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ar putea să fie datorată, cel puțin în parte, inactivării RB1. S-a constatat că din liniile celulare retinoblastomice lipsesc receptorii pentru TGFβ1. De asemenea, s-a stabilit că proteina RB1 - produs al genei rb1 - funcționează și ca reglator al transcrierii, deși nu se leagă la secvențe țintă ADN. Proteina RB interacționează cu alți factori de transcriere, în special cu membrii familiei E2F, care reglează transcrierea unui număr de gene celulare implicate în proliferarea celulară și sinteza ADN, incluzând protooncogenele myc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
liniile celulare retinoblastomice lipsesc receptorii pentru TGFβ1. De asemenea, s-a stabilit că proteina RB1 - produs al genei rb1 - funcționează și ca reglator al transcrierii, deși nu se leagă la secvențe țintă ADN. Proteina RB interacționează cu alți factori de transcriere, în special cu membrii familiei E2F, care reglează transcrierea unui număr de gene celulare implicate în proliferarea celulară și sinteza ADN, incluzând protooncogenele myc și myb și genele care codifică pentru dihidrofolat reductază, timidin-kinază și ADN polimerază toate aceste enzime
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
s-a stabilit că proteina RB1 - produs al genei rb1 - funcționează și ca reglator al transcrierii, deși nu se leagă la secvențe țintă ADN. Proteina RB interacționează cu alți factori de transcriere, în special cu membrii familiei E2F, care reglează transcrierea unui număr de gene celulare implicate în proliferarea celulară și sinteza ADN, incluzând protooncogenele myc și myb și genele care codifică pentru dihidrofolat reductază, timidin-kinază și ADN polimerază toate aceste enzime fiind esențiale în replicarea ADN. E2F este prezent în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
myb și genele care codifică pentru dihidrofolat reductază, timidin-kinază și ADN polimerază toate aceste enzime fiind esențiale în replicarea ADN. E2F este prezent în celule normale, într-un complex activ cu RB. Legarea RB1 blochează funcția E2F ca activator al transcrierii și complexul RB1-E2F poate acționa ca un represor. E1A și alte proteine oncogene virale se leagă la aceeași regiune a RB1 ca și E2F. Legarea acestor proteine disociază complexele RB1-E2F, eliberând E2F activator al transcrierii genelor sale țintă. Supraexpresia lui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcția E2F ca activator al transcrierii și complexul RB1-E2F poate acționa ca un represor. E1A și alte proteine oncogene virale se leagă la aceeași regiune a RB1 ca și E2F. Legarea acestor proteine disociază complexele RB1-E2F, eliberând E2F activator al transcrierii genelor sale țintă. Supraexpresia lui E2F poate stimula proliferarea celulară și activitatea genei Rb1 ca genă supresoare de tumori se corelează cu legarea E2F. Inhibiția transcrierii prin E2F este cel puțin unul dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RB1 ca și E2F. Legarea acestor proteine disociază complexele RB1-E2F, eliberând E2F activator al transcrierii genelor sale țintă. Supraexpresia lui E2F poate stimula proliferarea celulară și activitatea genei Rb1 ca genă supresoare de tumori se corelează cu legarea E2F. Inhibiția transcrierii prin E2F este cel puțin unul dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele codificate de o varietate de oncogene și gene supresoare de tumori funcționează ca molecule de reglare a transcrierii genelor. Deși delețiile 13q14 sunt evidente, cel puțin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de tumori se corelează cu legarea E2F. Inhibiția transcrierii prin E2F este cel puțin unul dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele codificate de o varietate de oncogene și gene supresoare de tumori funcționează ca molecule de reglare a transcrierii genelor. Deși delețiile 13q14 sunt evidente, cel puțin în unele cazuri de retinoblastom, fie ereditare, fie sporadice, în majoritatea situațiilor analizate nu a fost posibilă detectarea unor anomalii cariotipice, de unde s-a dedus că în asemenea situații, pierderea funcției genei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomului 11 se află gena pentru subunitatea A a lactat dehidrogenazei (LDA-A), protooncogena c-H-ras și distal, gena pentru β-globină. Translocația aduce protooncogena c-H-ras sub controlul puternicului promoter al segmentului genic Vα a TCRA (fig. 23.8), ceea ce va determina transcrierea activă a acestei protooncogene și, în consecință, convertirea ei în oncogenă celulară. În cazul translocației t(14;18) identificată în limfoame foliculare, gena bcl-2 din cromozomul 18, banda q21, este adusă în juxtapozițiune cu locusul genic pentru catena grea imunoglobulinică
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
oncogenă aflată la locul de rupere cromozomală din cromozomul 18. Clonarea moleculară a indicat faptul că punctele de rupere sunt grupate într-o regiune mică a cromozomului 18. Probele moleculare din această regiune au evidențiat existența unei unități active de transcriere, identificându-se aici o nouă genă care a fost desemnată bcl-2 și care este anormal exprimată, ca urmare a translocației sale în locusul genic al catenei grele a imunoglobulinei. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este la origine o protooncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
emis ipoteza că translocațiile cromozomale activează protooncogene doar în cazul leucemiilor și limfoame, ulterior s-a constatat că asemenea remanieri cromozomale stau la baza a unor tumori solide (tabelul 23.7). Astfel de rearanjări activează oncogene codificatoare pentru factori de transcriere cu domeniile de activare ce se leagă la ADN sau domenii care pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. În leucemia promielocitică acută (APL), apare o genă de fuziune, în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]