3,503 matches
-
rezultate merită amintite, cu mențiunea că toate trebuie reconfirmate de o analiză pe un al doilea lot de familii românești. Am descoperit o tendință de asociere cu DZ tip 1 a alelei 1690 T a genei TNFR (Receptor TNF) de pe cromozomul 1p36 (Guja et al., 2001c). Asocierea este mai puternică în cazul probanzilor diabetici cu debut al bolii după vârsta de 17 ani. La aceștia s-a observat o transmitere de 67,7% a alelei 1690 T, cu PTDT = 0,029
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
a alelei 1690 T, cu PTDT = 0,029. Datele sugerează implicarea acestei alele în susceptibilitatea pentru DZ tip LADA. Am descoperit o tendință de asociere cu DZ tip 1 a alelelor -819 C și -592 A ale genei IL10 de pe cromozomul 1q31. Pentru ambele alele, transmiterea la probanzii diabetici a fost de 55,8%, cu PTDT = 0,085 (Guja et al., 2002b). În sfârșit, analiza polimorfismelor genei TGF? de pe cromozomul 19q13,1 a indicat că alela -800A ar putea avea un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
a alelelor -819 C și -592 A ale genei IL10 de pe cromozomul 1q31. Pentru ambele alele, transmiterea la probanzii diabetici a fost de 55,8%, cu PTDT = 0,085 (Guja et al., 2002b). În sfârșit, analiza polimorfismelor genei TGF? de pe cromozomul 19q13,1 a indicat că alela -800A ar putea avea un rol protector față de apariția DZ tip 1 (Guja et al., 2002 c). Pentru această alelă, transmiterea la frații neafectați ai probanzilor diabetici a fost crescută (62,50% transmitere), rezultat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91985_a_92480]
-
un MLS de 7.3 iar în prima fază și IDDM2 cu un MLS de 2,1 (rezultat însă nereplicat în a doua fază a studiului). Alte regiuni identificate dar cu scoruri MLS mai mici au fost IDDM4 (gena FGF3, cromozom 11q, cu MLS=1,3) și IDDM5 (gena ESR, cromozom 6q, cu MLS=2,0) (Davies et al., 1994). În aceeași perioadă, Marc Lathorp, Ceceile Julier și colaboratorii au efectuat un GWS pe 61 familii din Franța și SUA și
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
IDDM2 cu un MLS de 2,1 (rezultat însă nereplicat în a doua fază a studiului). Alte regiuni identificate dar cu scoruri MLS mai mici au fost IDDM4 (gena FGF3, cromozom 11q, cu MLS=1,3) și IDDM5 (gena ESR, cromozom 6q, cu MLS=2,0) (Davies et al., 1994). În aceeași perioadă, Marc Lathorp, Ceceile Julier și colaboratorii au efectuat un GWS pe 61 familii din Franța și SUA și au confirmat linkage-ul pe cromozomul 11q13 (IDDM4) (Hashimoto et al
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
3) și IDDM5 (gena ESR, cromozom 6q, cu MLS=2,0) (Davies et al., 1994). În aceeași perioadă, Marc Lathorp, Ceceile Julier și colaboratorii au efectuat un GWS pe 61 familii din Franța și SUA și au confirmat linkage-ul pe cromozomul 11q13 (IDDM4) (Hashimoto et al., 1994). Ulterior analiza combinată a mai multor loturi de ASP a evidențiat linkage-ul pentru IDDM4, IDDM5 și IDDM8 (Luo et al., 1996; Delepine et al., 1997). În 1998, un grup de investigatori din SUA au
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
scandinave (Danemarca, Suedia și Norvegia) și care a inclus 424 familii cu 464 ASP (European Consortium for IDDM Genome Studies, 2001). Acest studiu a indicat în afara IDDM1 și IDDM2 existența linkage-ului pentru IDDM15 (lod=4,8), și pentru regiuni de pe cromozomul 2 (D2S113), cromozomul 5 (D5S407) și 16p (D16S407-D16S287) (European Consortium for IDDM Genome Studies 2001). Analiza tuturor GWS finalizate până în prezent a dus la concluzia că genele non-HLA astfel identificate pot aduce o contribuție redusă (dar totuși semnificativă) la riscul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
și Norvegia) și care a inclus 424 familii cu 464 ASP (European Consortium for IDDM Genome Studies, 2001). Acest studiu a indicat în afara IDDM1 și IDDM2 existența linkage-ului pentru IDDM15 (lod=4,8), și pentru regiuni de pe cromozomul 2 (D2S113), cromozomul 5 (D5S407) și 16p (D16S407-D16S287) (European Consortium for IDDM Genome Studies 2001). Analiza tuturor GWS finalizate până în prezent a dus la concluzia că genele non-HLA astfel identificate pot aduce o contribuție redusă (dar totuși semnificativă) la riscul genetic pentru apariția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
Simbolurile IDDM9 și IDDM14 nu au fost încă aprobate oficial, deși aceste simboluri au fost deja „rezervate” de unele grupuri de cercetători care au date preliminare sugerând existența linkage-ului pentru regiunile cromozomiale respective. 5.2. IDDM3 A fost localizat pe cromozomul 15q26 prin asocierea cu marker-ul D15S107 pe o colecție de 250 familii caucaziene din SUA, UK și Canada (Field et al., 1994). O caracteristică interesantă a acestui locus pare să fie asocierea mai puternică în cazul subiecților cu alele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
Field și Tobias, 1997) dar majoritatea celorlalte studii nu au putut replica rezultatele observației originale (Pociot și McDermott, 2002). Până în prezent nu au fost descrise și investigate gene candidate în această regiune cromozomială. 5.3. IDDM4 A fost localizat pe cromozomul 11q13 lângă gena pentru factorul 3 de creștere fibroblastică (FGF3), asocierea fiind raportată simultan de două grupuri independente (Davies et al., 1994, Hashimoto et al., 1994) și confirmată apoi de un al treilea (Field et al., 1994). Interesant de remarcat
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
de familii ASP a evidențiat chiar și un haplotip format din alelele a doi markeri (D11S1917 și H0570 polyA) ce pare a fi protector (Nakagawa et al., 1998). Mai multe gene candidate au fost localizate în regiunea locusului IDDM4 de pe cromozomul 11. Dintre acestea fac parte gena ZFM1 (Zinc Finger Protein 162), care codifică un presupus factor nuclear de transcripție cu localizare pancreatică (Sawicki et al., 1997) și gena care codifică proteina FADD (Fas-Associated Death Domain protein) (Kim et al., 1996
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
de la nivelul promotorului genei au fost asociate cu DZ tip 1 (Redondo și Eisenbarth 2002). Două noi gene recent identificate în regiunea 11q13 sunt reprezentate de C11orf23 și C11orf24 (Twells et al. 2001). 5.4. IDDM5 A fost localizat pe cromozomul 6q25 în apropierea genei pentru receptorul estrogenic de tip 1 (ESR1) (Davies et al., 1994). Ea se află la 40 cM centromeric de IDDM8 și în regiunea de 5 cM dintre markerii D6S476 și D6S473 (Luo et al., 1996). IDDM5
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
fost descrise unele polimorfisme ale genei SOD2 care ar fi asociate cu DZ tip 1 la om (Pociot et al., 1994). 5.5. IDDM6 Unele date privind existența unei zone de asociație cu DZ tip 1 în regiunea q12-q21 a cromozomului 18, incluzând grupul sanguin kidd (Hodge et al., 1981) și markerul D18S64 (Davies et al., 1994) existau mai demult. Aceste date au determinat încercarea de a localiza cu precizie regiunea de asociere, astfel încât IDDM6 a fost localizat în final pe
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
18, incluzând grupul sanguin kidd (Hodge et al., 1981) și markerul D18S64 (Davies et al., 1994) existau mai demult. Aceste date au determinat încercarea de a localiza cu precizie regiunea de asociere, astfel încât IDDM6 a fost localizat în final pe cromozomul 18q21 (Merriman et al., 1997; Merriman et al., 1998, Merriman et al., 2001). Tony Merriman și colaboratorii, analizând un număr de 1708 familii din 7 țări (printre care și România), au descris un haplotip diabetogen (denumit „10-2-4”) format din diferite
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
un lot de 423 de familii din România (Guja și Todd, date nepublicate) dar nu într-un studiu recent incluzând mai multe populații Caucaziene (Heding et al., 2001). 5.6. IDDM7 A fost localizat prin linkage cu markerul D2S326 pe cromozomul 2q31 într-unul din primele GWS efectuate (Davies et al., 1994). Mai multe grupuri independente au localizat ulterior IDDM7 pe cromozomul 2q31-33 prin asociere cu locusul HOXD8, respectiv cu markerul D2S152, asocierea fiind demonstrată pentru mai multe populații, deși există
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
multe populații Caucaziene (Heding et al., 2001). 5.6. IDDM7 A fost localizat prin linkage cu markerul D2S326 pe cromozomul 2q31 într-unul din primele GWS efectuate (Davies et al., 1994). Mai multe grupuri independente au localizat ulterior IDDM7 pe cromozomul 2q31-33 prin asociere cu locusul HOXD8, respectiv cu markerul D2S152, asocierea fiind demonstrată pentru mai multe populații, deși există și unele controverse (Owerbach și Gabbay, 1995; Copeman et al., 1995; Esposito et al., 1998; Kristiansen et al., 2000). Mai recent
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
în această regiune un singur peak de asociere, situat lângă markerul D2S1391, cu un LOD score de 2,62 (Cox et al., 2001). Este de asemenea interesant de remarcat că o parte din această regiune este omoloagă cu regiunea de pe cromozomul 1 care conține locusul de susceptibilitate idd5 la șoarecii NOD (Pociot și McDermott, 2002). Mai multe gene candidate au fost identificate la nivelul regiunii IDDM7. Una dintre cele mai cunoscute este reprezentată de gena NEUROD 1 (Tamimi et al., 1996
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
IL1RN), gena HOXD8, gena pentru izoforma 1 a GAD (GAD1) dar până în prezent nu a putut fi demonstrată convingător prezența asociației acestor gene cu DZ tip 1 la om (Pociot și McDermott, 2002). 5.7. IDDM8 A fost localizat pe cromozomul 6q27 la aproximativ 40 cM telomeric de IDDM5 prin asocierea cu markerul D6S264 (Davies et al., 1994, Luo et al., 1995) și a fost apoi reconfirmat pe un set adițional de familii (Luo et al., 1996). Ulterior și alte studii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
de familii (Luo et al., 1996). Ulterior și alte studii au adus dovezi în sprijinul existenței acestui locus (Delepine et al., 1997, Mein et al., 1998). Mai recent, regiunea IDDM8 a fost redusă la un interval de 200 kb pe cromozomul 6, cu posibile gene candidate TBP și HPC5 (Human Proteasome Complex-5 Subunit) (Owerbach, 2000). IDDM8 a fost reconfirmat și în analiza realizată de Nancy Cox și colaboratorii pe un lot de 767 familii cu 831 ASP (Cox et al., 2001
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
831 ASP (Cox et al., 2001). 5.8. IDDM9 Simbolul IDDM9 nu a fost încă aprobat oficial de către comitetul pentru nomenclatura genelor umane (www.gene.ucl.ac.uk/nomenclature). Cu toate acestea, denumirea a fost „rezervată” pentru o regiune de pe cromozomul 3q21-q25 care a prezentat unele dovezi de linkage pentru markerul D3S1303 în GWS efectuate pe familii din UK (Davies et al., 1994; Mein et al., 1998), asocierea fiind mai puternică în cazul heterozigoților DR3/DR4 (Mein et al., 1998). Interesant
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
poliartrita reumatoidă (Cornelis et al., 1998). Dintre genele candidate din această regiune ar fi de menționat CD80 și CD86 (Redondo și Eisenbarth, 2002), dar pentru confirmarea acestui locus sunt necesare și alte studii. 5.9. IDDM10 A fost localizat pe cromozomul 10p11-q11 prin linkage cu markerul D10S193, asocierea fiind însă foarte slabă (Davies et al., 1994, Reed et al., 1997, Mein et al. 1998). Prezența unui locus de asociere cu DZ tip 1 pe cromozomul 10p11 în vecinătatea markerului D10S565 a
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
9. IDDM10 A fost localizat pe cromozomul 10p11-q11 prin linkage cu markerul D10S193, asocierea fiind însă foarte slabă (Davies et al., 1994, Reed et al., 1997, Mein et al. 1998). Prezența unui locus de asociere cu DZ tip 1 pe cromozomul 10p11 în vecinătatea markerului D10S565 a fost evidențiată și în analiza realizată de Cox și colaboratorii pe un lot de 767 familii (Cox et al., 2001). Foarte aproape de regiunea IDDM10 se află gena GAD2 care codifică izoforma GAD65 a decarboxilazei
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
1 la om. Trebuie remarcat totuși că mai multe studii nu au putut stabili vreo asociere între variante ale genei GAD2 și DZ tip 1 (Reed et al., 1997, Rambrand et al., 1997). 5.10. IDDM11 A fost localizat pe cromozomul 14q24.3-q31 prin asociere cu markerul D14S67 (Field et al., 1996). Asemănător cu IDDM3, se pare că și IDDM11 acționează independent de alelele HLA, IDDM11 fiind prezent mai ales la subiecții fără alele HLA predispozante la IDDM1 și proveniți din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
Notch (Apelqvist et al., 1999) care controlează diferențierea celulelor pancreasului endocrin. Până în prezent însă nu a putut fi demnostrată intervenția genei SEL1L în apariția susceptibilității pentru DZ tip 1 (Pociot et al., 2001). 5.11. IDDM12 A fost localizat pe cromozomul 2q33, linkage-ul cel mai puternic fiind pentru regiunea care cuprinde markerii D2S72-CTLA4-D2S116 (Nistico et al., 1996). Genele candidate cele mai importante pentru această regiune sunt reprezentate de CD28, CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte Antigen 4, cunoscut și drept CD152) și ICOS
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]
-
prima (după genele HLA și a insulinei) care a fost confirmată indubitabil ca având rol în predispoziția genetică pentru DZ tip 1. Mai multe detalii despre ea vor fi prezentate în capitolul respectiv. 5.12. IDDM13 A fost localizat pe cromozomul 2q34 (Morahan et al. 1996), regiunea cu linkage-ul cel mai puternic fiind între markerii D2S137-D2S164. Astfel zonele IDDM12 și IDDM13 sunt separate de doar 17-18 cM, iar toți cei trei loci de pe cromozomul 2 (IDDM7, IDDM12 și IDDM13) ocupă o
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91981_a_92476]