5,746 matches
-
produce o proteină fuzionată PML-RARA, în care o parte a proteinei RARA fuzionează cu partea N-terminală a proteinei PLZF. Multe gene implicate în translocații din leucemiile acute acționează, prin produșii lor, ca factori de transcripție care reglează nivelul de transcriere a unor gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt și multe alte gene implicate în translocații, dar care au funcții foarte diferite: factori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dezvoltării normale, din procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea de celule proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, spre a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ, cu alte componente ale aparatului de transcriere. În anul 1960, P.C. Nowell și D.A. Hungerford au evidențiat existența unui cromozom acrocentric foarte mic în limfocitele a doi bolnavi de leucemie granulocitară cronică, într-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
care determină acumularea de celule proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, spre a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ, cu alte componente ale aparatului de transcriere. În anul 1960, P.C. Nowell și D.A. Hungerford au evidențiat existența unui cromozom acrocentric foarte mic în limfocitele a doi bolnavi de leucemie granulocitară cronică, într-un spital din orașul Philadelphia (SUA). Descoperirea a fost confirmată imediat de către Baikie și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a stabilit că bcr este o genă funcțională care este fracturată chiar în vecinătatea mijlocului său, prin translocație. Translocația creează astfel o genă fuzionată în care jumătatea 5’ a bcr este adusă în amonte de abl, păstrând aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl este inițiată la promotorul bcr și continuă la nivelul abl, generând un transcript primar lung care conține produsul de transcriere, atât al secvenței bcr, cât și al secveneței abl. Secvențele codificatoare bcr și abl
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stabilit că bcr este o genă funcțională care este fracturată chiar în vecinătatea mijlocului său, prin translocație. Translocația creează astfel o genă fuzionată în care jumătatea 5’ a bcr este adusă în amonte de abl, păstrând aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl este inițiată la promotorul bcr și continuă la nivelul abl, generând un transcript primar lung care conține produsul de transcriere, atât al secvenței bcr, cât și al secveneței abl. Secvențele codificatoare bcr și abl sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
jumătatea 5’ a bcr este adusă în amonte de abl, păstrând aceeași orientare de transcriere. Transcrierea genei de fuziune bcr/abl este inițiată la promotorul bcr și continuă la nivelul abl, generând un transcript primar lung care conține produsul de transcriere, atât al secvenței bcr, cât și al secveneței abl. Secvențele codificatoare bcr și abl sunt apoi reunite prin splicing-ul ARN, ceea ce conduce la formarea unui ARNm bcr/abl, de ∼8,5 Kb. Situsul donor, de sudare al ultimului exon bcr
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
comune și mai ales cu localizarea protooncogenelor. Gene himerice au fost identificate și în multe alte cazuri de transformare malignă, așa cum rezultă din tabelul 24.2. Analizând tabelul 24.2 se poate constata că produșii genelor himerice sunt factori de transcriere sau, uneori, tirozinkinaze care preiau specificitatea lor pentru țintă de la o genă și o cuplează cu un domeniu de activare sau domeniu de legare a ligandului de la cealaltă genă, participantă în fuziune. Această descoperire a constituit una dintre cele mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celule B, sugerând existența unor mecanisme comune de translocație și de dereglare a funcționării oncogenei celulare implicate în malignizările cu celule B și cu celule T. Deși, după translocație, gena pentru proteina MYC rămâne nemodificată structural, are loc reprogramarea funcționării (transcrierii și traducerii) sale într-un moment nepotrivit pentru celulă. În plus, ea cade sub influența puternicului promotor al segmentelor genice imunoglobulinice, ceea ce face să fie transcrisă cu rată mare, având loc amplificarea funcțională a sa, ceea ce induce o proliferare intensă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce o proliferare intensă a celulelor în care s-a realizat translocația și instalarea stării de transformare malignă în asemenea celule. În proliferările maligne cu limfocite T se desfășoară mecanisme identice de activare a protooncogenelor care codifică pentru factorii de transcriere TAL 1, TAL 2, TTG 1 și TTG 2, ca urmare a translocațiilor t(7;14), cu puncte de rupere situate la nivelul benzilor 7q35 și 14q11, acolo unde se află genele TCR care codifică pentru catenele α (alpha) și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocația activează o oncogenă aflată la locul de rupere cromozomală. Clonarea moleculară a indicat faptul că punctele de rupere sunt grupate într-o regiune mică a cromozomului 18. Probele moleculare din această regiune au evidențiat existența unei unități active de transcriere, identificându-se aici o nouă protooncogenă care a fost desemnată bcl-2 și care, ca urmare a translocației sale în locusul genic pentru catena grea a imunoglobulinei, este exprimată anormal. Analiza funcțională a dovedit că bcl-2 este de fapt o protooncogenă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
printr-o deleție cromozomală cu specificitate de situs, care implică partea 5’ a acestei gene și un locus numit scl, deleție care nu poate fi decelată prin analiza cariotipică. Astfel de remanieri cromozomale subtile activează protooncogene codificatoare pentru factori de transcriere ce se leagă direct la ADN sau pot interacționa cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN, modificându-le proprietățile. În leucemia promielocitară acută (APL), în urma translocației t(15;17)(q21-q11-22) apare o genă fuzionată. Punctele de rupere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
11;17)(q23; q21) produce o proteină de fuziune PML-RARA, în care o parte a RARA fuzionează cu partea N-terminală a PLZF. Multe gene implicate în translocații evidențiate în leucemiile acute acționează prin produșii lor, ca factori reglatori ai transcrierii unor gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt multe alte gene implicate în translocații, cu funcții foarte diferite: factori de creștere, receptori membranari
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, sau htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute, proteine modificate considerate a fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, în procesul de hematopoieză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fi esențiale în realizarea fenotipului tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, în procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumoral. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcriere cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele care implică 11q23 sau 12p13, în care este situată gena care codifică pentru factorul de transcriere. Mulți dintre factorii de transcriere sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, în procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cursul dezvoltării normale, în procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
blocaje care determină acumularea celulelor proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, pentru a induce schimbări oncogenice sau prin formarea unui dimer inactiv în transcriere sau a unui complex care interferă activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
activ cu alte componente ale aparatului de transcriere. Majoritatea oncogenelor activate sau generate prin rearanjări (în speță translocații) din neoplaziile umane au o structură comună cu domenii asemănătoare de activare. Produșii genelor activate sau create sunt în principal factori de transcriere, cu domenii de activare legate prin domeniile lor, la ADN. Domeniile de legare pot interacționa și cu proteine care, la rândul lor, se leagă la ADN. Acestea includ proteinele bazice helix-loop-helix (bHLH), precum TALI/ SCL în TALL sau c-MYC
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-MYC, activată în limfomul Burkitt (BL). Asocierea genei myc cu translocațiile cromozomului 8, reprezintă un veritabil reper în caracterizarea moleculară a neoplaziei. Deși pentru proteina MYC s-au propus multe funcții, cele mai multe dovezi sugerează rolul său de activator al transcrierii genelor care promovează creșterea. Din păcate, pentru moment, mecanismele prin care gena myc transactivează, precum și identitatea genelor reglate de MYC rămân necunoscute. De asemenea, în neoplaziile umane sunt implicate proteine cu homeodomenii precum sunt HOX 11, în T-ALL sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
precum PAX3, în rabdomiosarcom, domenii zinc-finger, precum ETO, în leucemiile nonlimfoblastice acute și proteine care conțin un domeniu zinc-finger, numit domeniul LIM, cum sunt LMO 1 și LMO 2, în T-ALL. Rezultatul fuziunii genice este sinteza unui factor de transcriere himeric. Un asemenea factor a fost descoperit după clonarea punctului de rupere din translocația t(1;19), întâlnită în anumite leucemii cu celule pre B ale copiilor, în care apare gena e2a (care codifică proteinele de legare pentru factorii stimulatori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de legare pentru factorii stimulatori (enhanceri) imunoglobulinici E12 și E47) fuzionată cu gena ce conține un homeobox desemnată pbx1, localizată în cromozomul 1. Proteina himerică preconizată este rezultatul fuziunii unui domeniu al unei proteine (PBX), la un domeniu activator al transcrierii altei gene ce codifică pentru o proteină de legare la ADN (e2a) exprimată constitutiv în celulele leucemice pre-B. O consecință similară apare prin translocația t(17;19)(q22; p13), din leucemia acută cu celule B. În această anomalie fuzionează gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și identității lor cu genele identificate în alte sisteme experimentale și care influențează dezvoltarea și diferențierea. Perturbările acestor procese pot determina blocaje care conduc la acumularea celulelor proliferative imature sau a celulelor maligne. Oncogeneza ce are la bază dereglări ale transcrierii a fost dovedită prin clonarea recentă a anomaliilor cromozomale asociate tumorilor solide. S-au descris variante de fuziuni ale genei ews cu gene pentru factori de transcriere FLT1, ERG1 și ATF1 din familia de gene ets, cum ar fi gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proliferative imature sau a celulelor maligne. Oncogeneza ce are la bază dereglări ale transcrierii a fost dovedită prin clonarea recentă a anomaliilor cromozomale asociate tumorilor solide. S-au descris variante de fuziuni ale genei ews cu gene pentru factori de transcriere FLT1, ERG1 și ATF1 din familia de gene ets, cum ar fi gena erg, localizată în cromozomul 21 și gena etv1, localizată în cromozomul 7. În toate cazurile, gena himerică rezultată codifică pentru o proteină fuzionată, în care domeniul N-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are loc fuziunea ews cu wt1. Proteina himerică EWS-WT1 conține domeniul N-terminal al EWS unit cu ultimele trei sectoare zinc-finger ale domeniului de legare la ADN al WT1. Fuziunea conduce la conversia proteinei normale WT1 într-un activator al transcrierii. Formele alterate ale proteinei WT1, din tumorile Wilms, au o funcție activatoare a transcrierii și eșuează în supresia creșterii celulelor tumorale. Astfel, conversia oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
EWS unit cu ultimele trei sectoare zinc-finger ale domeniului de legare la ADN al WT1. Fuziunea conduce la conversia proteinei normale WT1 într-un activator al transcrierii. Formele alterate ale proteinei WT1, din tumorile Wilms, au o funcție activatoare a transcrierii și eșuează în supresia creșterii celulelor tumorale. Astfel, conversia oncogenică a lui ews urmează o schemă comună de activare, întâlnită și la alte protooncogene implicate în tumorigeneză. Consecințe similare au fost observate în translocații cromozomale specifice care conduc la fuziunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]