6,514 matches
-
expresia genică apare nu numai în cazul genei p53, ci și în cazul altor gene care pot funcționa deopotrivă ca gene supresoare ale creșterii tumorale, dar și ca protooncogene, cu potențial de a fi convertite în oncogene celulare dacă suferă alterări structurale și funcționale. Protooncogenele c-erb A, max, fos B, pkc, c-abl, ret și c-H-ras manifestă o asemenea ambivalență a expresiei lor. În condiții normale, proteinele codificate de protooncogene au rol în desfășurarea unor procese celulare fiziologice normale, legate de citodiferențiere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
decât prin legarea directă la secvența țintă din ADN. Reglarea transcrierii genice apare astfel ca un mecanism central prin care, atât protooncogenele cât și genele supresoare ale creșterii tumorale controlează proliferarea celulară. Declanșarea procesului de transformare malignă este determinată de alterarea structural funcțională a mai multor gene, care conferă specificitate funcțională fiecărei tumori. Inducția stării de transformare malignă este rezultatul interacțiunii complexe dintre protooncogene și genele supresoare ale creșterii tumorale. Concepția actuală este că, virtual, fiecare tip de neoplazie umană este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ele rămân neafectate și funcționează normal, astfel că numai o mică parte dintre ele devin neoplazice. Rezultă deci că, la nivel celular, moștenirea genei de susceptibilitate la retinoblastom nu este suficientă pentru transformarea neoplazică, fiind necesară apariția și a altor alterări genomice, pentru a fi exprimat un fenotip pe deplin tumoral (Cooper, 1995). În forma ereditară a retinoblastomului, primul eveniment determinant al condiției patologice manifeste apare în linia germinală a părintelui, iar cel de al doilea eveniment apare în celula retinală
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
tumori sunt într-adevăr antagoniști ai oncogenelor dar, cele mai multe pot îndeplini, ca de altfel și protooncogenele, o varietate de alte funcții. Capitolul 22 GENE ALE STABILITĂȚII GENOMICE ȘI RELAȚIA LOR CU TUMORIGENEZA Sub acțiunea mutagenilor și/sau carcinogenilor sunt induse alterări ale structurii normale a duplexului ADN, cunoscute sub numele generic de leziuni ADN. În decursul evoluției s-au diferențiat sisteme enzimatice care intervin în repararea leziunilor moleculei ADN. Enzimele reparatoare sunt codificate de gene care s-au numit GENE DE
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
maligne și nici nu s-a evaluat importanța selecției cariotipice în evoluția celulelor tumorale. În plus, chiar și după aceea, s-a vădit că studiul cromozomilor în celulele transformate malign, mai ales din tumorile solide, este mult mai dificil datorită alterării morfologiei generale a cromozomilor, a modificării stării fizice a cromatinei, a lipiciozității dobândite de cromozomi, pe fondul „zgomotului citogenetic” ce însoțește starea de transformare malignă a celulei. Dificultățile au fost generate și de faptul că în multe neoplasme, anomaliile cromozomale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neoplazii. Dar, aberații structural cromozomale clonale și triploidii au fost descrise și într-o diversitate mare de proliferări benigne: fibroame uterine, tumori benigne ovariene, hiperplazii și adenoame tiroidiene, adenofribroame mamare, plăci ateromatoase etc. În procesul malignizării apar trei tipuri de alterări care afectează genomul celulei supusă transformării: primare, secundare și terțiare. Alterările primare sunt leziuni solitare care pot fi decelate din stadiul cel mai timpuriu al malignității. Remanierile cromozomale au un rol decisiv în inițierea procesului de malignizare și se corelează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și într-o diversitate mare de proliferări benigne: fibroame uterine, tumori benigne ovariene, hiperplazii și adenoame tiroidiene, adenofribroame mamare, plăci ateromatoase etc. În procesul malignizării apar trei tipuri de alterări care afectează genomul celulei supusă transformării: primare, secundare și terțiare. Alterările primare sunt leziuni solitare care pot fi decelate din stadiul cel mai timpuriu al malignității. Remanierile cromozomale au un rol decisiv în inițierea procesului de malignizare și se corelează cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
primare, secundare și terțiare. Alterările primare sunt leziuni solitare care pot fi decelate din stadiul cel mai timpuriu al malignității. Remanierile cromozomale au un rol decisiv în inițierea procesului de malignizare și se corelează cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare, în cursul evoluției tumorale. În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu tipul tumorii, având caracter clonal. Alterările secundare sunt consecința stării de instabilitate genomică care însoțește condiția de transformare malignă a celulei și se adaugă celor primare, în cursul evoluției tumorale. În sfârșit, în fazele avansate ale evoluției neoplazice, apar alterări terțiare care constau în remanieri neobișnuite, bizare, ale complementului cromozomal, asociate cu variații numerice și rearanjări cromozomale care nu mai au caracter clonal, constituind elemente care definesc așa numitul „ZGOMOT CITOGENETIC” ce sugerează precara stabilitate genomică care însoțește procesul de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cromozomul 14, fie din cromozomul 2, fie din cromozomul 22, în care se află genele pentru catena grea (H) a imunoglobulinei, pentru catena ușoară LK și, respectiv, pentru celălalt tip de catenă ușoară Lλ. Translocația genei c-myc se asociază cu alterarea reglajului genic normal al acesteia, gena fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fiind exprimată constitutiv. Translocațiile apar la nivelul secvențelor flancatoare 3’ sau 5’, mai curând decât în interiorul secvenței genice, fie datorită lincării genei c-myc la secvențele enhancer a genelor pentru imunoglobulină, fie datorită deleției secvențelor normale reglatoare transcripțional c-myc, fie datorită alterărilor în stabilitatea ARNm purtător al mesajului genetic pentru c-myc. În toate aceste cazuri, se instalează expresia constitutivă, anormală, a genei c-myc, deși ea rămâne neschimbată ca succesiune de nucleotide față de alela sa normală, neimplicată în translocație. Experiențe de transfer cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
detectarea secvențelor omoloage din ADN celular, a oncogenelor virale și determinarea relației strânse dintre benzile cromozomale implicate nerandomic în formarea markerilor cromozomali și locii protooncogenelor (fig. 23.6). Cartarea protooncogenelor și a punctelor de rupere cromozomală a evidențiat corelația dintre alterarea structurii cromozomale și alterarea funcției protooncogenelor. În limfoproliferările maligne este frecventă apariția dicentricilor și a izocromozomilor. Izocromozomul i(17)q este un marker citologic pentru faza blastică a leucemiei cronice granulocitare. În celulele transformate malign, mai ales în cele care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN celular, a oncogenelor virale și determinarea relației strânse dintre benzile cromozomale implicate nerandomic în formarea markerilor cromozomali și locii protooncogenelor (fig. 23.6). Cartarea protooncogenelor și a punctelor de rupere cromozomală a evidențiat corelația dintre alterarea structurii cromozomale și alterarea funcției protooncogenelor. În limfoproliferările maligne este frecventă apariția dicentricilor și a izocromozomilor. Izocromozomul i(17)q este un marker citologic pentru faza blastică a leucemiei cronice granulocitare. În celulele transformate malign, mai ales în cele care au dobândit rezistență la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
clonală, cele mai multe dintre aceste variante genetice nesupraviețuind, dar unele dintre ele dobândind avantaj suplimentar de creștere, devenind predominante. Heterogenitatea genetică a componentelor celulare ale tumorii generează dificultăți în elaborarea strategiilor terapeutice bazate pe țintirea celulelor tumorale cu compuși chimici toxici. Alterările specifice din anumiți cromozomi se asociază cu tipuri specifice de tumori: aceste schimbări cariotipice nerandomice pot revela existența unor situsuri din genom în care sunt localizate gene ce joacă un rol important în carcinogeneză. Translocațiile cromozomale reciproce din diferitele tumori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reciproc translocați au o adiție nucleotidică în regiunea N - semn clar al activității recombinazice. Ruperile din genele TCR apar cu precizie și invariabil în punctele de rupere normală a elementelor D și J. Astfel de translocații pot fi considerate ca alterări ale procesului normal de recombinare-reparare. Multe alte translocații și inversii au drept consecință activarea protooncogenelor în malignizările limfoide. Gena tal 1/scl este afectată de translocația t(1;14) sau este activată printr-o deleție cromozomală cu specificitate de situs
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
T mai apar inversii inv(14) (q11; q32.3) și deleții del (9) (p21), în care sunt implicate genele myc, hox 11, rctb etc. Translocația t(8;14) (q24:q11) aduce în juxtapozițiune gena tcra și protooncogena myc, consecința fiind alterarea funcției proteinei MYC. Gena Ttg 1 (T-cell translocation gene), precum și gena rombotinei, din cromozomul 11, care codifică pentru o proteină de 18 kDa, cu domenii omoloage celor din factorii de transcriere, pot fi aduse prin translocație în justapozițiune cu gena
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă posibilitatea reversiei inactivării genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați în cromozomi îndepărtați, sunt atât de specific și constant reunite în tipuri distincte de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
are o secvență de 1863 aminoacizi (fig. 26.1). Cercetările coordonate de către Consorțiul de Linkage al Cancerului de Sân (BCLC) au confirmat localizarea genei brca1 și au demonstrat că majoritatea familiilor în care apare neoplazie de sân și ovar prezintă alterări în anumite situsuri ale acestei gene. Cu toate acestea, Rahman și Stratton (1998) au considerat că în determinismul acestor neoplazii sunt implicate mai multe gene, deoarece linkage-ul dintre markerii din brca1 și cancerul de sân poate fi evidențiat doar la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de bărbați cu neoplazie de sân din SUA, au fost detectate două mutații în gena brca2 și niciuna în brca1. Rezultatele sugerează că numai o mică proporție dintre cazurile de neoplazie de sân la bărbat ar putea fi cauzate de alterarea genelor brca. În populația Islandei însă, 40% dintre cazurile de neoplazie de sân la bărbat, diagnosticate în ultimii 40 de ani, au prezentat mutația brca2 999 del 15. Aceasta situație poate fi consecința prevalenței excepțional a mutației în populația din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
directă - situsurile CpG sunt hot spot-uri pentru tranziția C → T determinată de deaminarea hidrolitică spontană (sau chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția fenotipului canceros. Hipometilarea genomică este una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
chiar de implicarea însăși a enzimei ADN metiltransferaza). De asemenea, situsurile CpG metilate pot fi ținte pentru unii carcinogeni chimici. Fiecare dintre aceste alterări contribuie la inițierea, progresia și menținerea stării de transformare malignă. Ele pot contribui și simultan la alterarea homeostaziei mecanismelor epigenetice, determinând apariția fenotipului canceros. Hipometilarea genomică este una dintre cele mai frecvente modificări epigenetice întâlnită în numeroase tipuri de cancer (Feinberg și Vogelstein, 1983; Kim și colab., 1994; Bedford și van Heden, 1987; Ehrlich, 2002; Herman și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
LINE (Long Interspersed Nuclear Elements) din genomul uman, cu origine retrotranspozonică (secvențe mobile ADN), ar putea determina activarea transcripțională a unor oncogene latente, proces frecvent întâlnit în carcinomul urotelial (Jurgens și colab., 1996). Totodată, hipometilarea acestor elemente poate cauza și alterarea expresiei genelor adiacente (Costello și colab., 2001). În cazul cancerelor de cele mai diferite tipuri se întâlnește adesea o metilare aberantă a regiunii promotoare a unor gene relevante pentru inițierea, promovarea și menținerea stării de transformare malignă, metilare care reprezintă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
procese care, în ultimă instanță, afectează fenotipul celular. Studiul asupra structurii și funcției acestor proteine ar putea aduce noi informații asupra mecanismelor moleculare implicate în etiologia diferitelor maladii. Obiectivele a numeroase studii se axează pe investigarea modificărilor epigenomice implicate în alterarea expresiei genice, fără a fi însoțită de mutații respectiv de schimbări în secvența de nucleotide a ADN. În ultimii ani au fost descoperite noi mecanisme implicate în reglarea expresiei genice. Aceste mecanisme se bazează pe interacția pe bază de complementaritate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
astfel oncogenă celulară. Analizele transferului de gene au permis identificarea oncogenelor celulare prin activitatea lor biologică și anume capacitatea de a induce transformarea celulelor in vitro. S-a reușit însă și identificarea directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29.1. RĂSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creșterea anormală este prevenită prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a leziunilor ADN, acțiunea genelor supresoare de tumori sau prin apoptoza celulelor care au
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
identificate cu o frecvență redusă în cancerele gastrice și colorectale, aceste mutații reprezentând un exemplu de instabilitate microsatelitică și un marker al instabilității genomice (Yamamoto și colab., 2000; Ikenoue și colab., 2001). Cancerele hepatice și metastazele acestora sunt caracterizate prin alterarea stării de metilare în diferite regiuni genomice. S-a demonstrat că regiunea corespunzătoare locusului Apaf-1 nu este hipermetilată (Esteller și Herman, 2002). 30.1.1 RECRUTAREA CASPAZEI 9 DE CĂTRE APAF-1 APAF-1 și caspaza-9 joacă un rol determinant în reglarea morții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]