2,365 matches
-
modificărilor genetice precanceroase în perioada de până la apariția celulei canceroase și expansiunea unei clone canceroase pornită din această celulă. Se cunoaște în prezent în oncogenetică faptul că neoplazia apare atunci când o celulă este supusă câtorva modificări moleculare succesive stabile ale genomului. Aceste modificări au loc pe parcursul a mai mulți ani, dar numai atunci când celulele au acumulat un număr critic de astfel de modi ficări, ele devin celule „canceroase“. Detectarea modificărilor genetice precanceroase în decursul timpului, până la apariția celulei canceroase și expansiunea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de control al proliferării celulare printr-un proces multifactorial și multistadial, care transformă fenotipul celular normal într-un fenotip celular canceros. Acesta se caracterizează prin modificări patologice ale funcțiilor normale și ale morfologiei celulare. Este vorba de o reprogramare a genomului celular în vederea eludării mecanismelor de decelare și reparare a leziunilor ADN-ului și a acțiunii punctelor de control în diferite faze ale ciclului celular. Consecința este instalarea unei proliferări accelerate, aberante și necontrolate ale celulelor transformate, care dobândesc caracterele de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de duplicare, cu acuratețe, a cantității de ADN din cromozomi și ulterior de distribuire, cu precizie, a copiilor de ADN rezultate, în componența celulelor fiice genetic identice. Fiecare celulă fiică trebuie, în mod normal, să primească o copie a întregului genom cu ADN-ul replicat semiconservativ (fig. 2-4). Ciclul celular. schema diviziunii unei celule eucariote cu 2 cromo zomi este prezentată pentru ilu strarea modului prin care două celule fiică genetic identice sunt produse la fiecare ciclu. Fiecare celulă fiică se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bacteriile Gram pozitive, semnalul chimic autoinductor este constituit dintr-o oligopeptidă (AIP = Auto Inductor Peptide, sau „peptidă feromon“). S-a mai descris și un alt autoinductor și anume, un complex format din gamma-butirolactonă (E. Takanori și colab., 2001). Evident, în genomul bacteriilor, atât Gram negative cât și Gram pozitive, au fost indi vi dualizate gene care codifică respectivele substanțe mesager (L. Delbidge și colab., 2007). La levuri (Saccharomyces cerevisiae) și protozoare (Paramoecium) unde a fost descrisă o alternanță între mai multe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de porțiunea exterioară a receptorului transmembranar; cel de al doilea apare ca urmare a activării efectorului; al treilea ia naștere după prelucrarea mesajului în anumite locuri (site-uri) din interiorul celulei, reprezentând uneori un răspuns la solicitarea de către mesaj a genomului celular (cazul replicării ADN, al multiplicării celulei ca atare etc). Receptorii implicați în acest tip de transport al mesajului (cunoscuți sub numele de receptori transmembranari) au o structură mai complexă decât cei intracelulari (din citosol, sesili pe membrana nucleului sau
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sos, se atașează la receptorul fosforilat. Complexul sos/Grb2 activează Gtp și implicit oncogena ras, al cărei rol în transducția mesajului și în final în multiplicarea celulară este esențială. 2.2.7. semnalizarea celulară și boala neoplazică În cursul evoluției, genomul uman, la început mult mai sărac decât este în prezent, a fost bombardat cu numeroase oncogene străine (de la alte animale). Ciudat este că odată fixate ca locatari stabili la om, respectivele oncogene nu-și mani festă efectul neoplazic decât în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la țintă (locul corect de amplasare) și le împarte în mod adecvat celor două celule fiice. A doua concluzie, impune ideea după care ambele „mașinării“ (a și b) se află sub controlul riguros al unui sistem intrinsec (aflat deci în genomul celular), care reglează toate procesele, respectiv replicarea semiconservativă a ADN, mitoza și citokineza. A treia concluzie, derivată din cele expuse mai înainte, este că transformarea și în final cancerizarea oricărei celule din organism, indiferent de factorii care au produs-o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
implicării ciclinelor în boala neoplazică. Astfel, o genă care codifică o proteină analogă ciclinelor prezentă în cromozomul 11, q,12 este implicată în tumori ale glandei paratiroide, în cancere de sân și leucemii. Oncogene ale virusului hepatitei B, integrate în genomul uman la nivelul genei pentru ciclina A, a fost găsită în hepatocarcinoame consecutive infecției hepatitice B.13 un alt exemplu îl constituie ciclina E. Așa cum am arătat, această ciclină, asociată kinazei cdk2, fosforilează proteina Rb (frână a multiplicării). Fosforilarea inactivează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
40 de ani au confirmat pe deplin faptul că în procesul multiplicării lor, virusurile aduc și impun celulei un program replicativ propriu. Atât acizii nucleici cât și proteinele virale sunt fabricate de către celula parazitată, pe baza mesajului ereditar înscris în genomul viral. Dacă aceste realități erau bine cunoscute la nivelul anilor ’90 ai secolului xx, nu aceeași claritate domnea în domeniul relațiilor dintre unele virusuri, pe de o parte și particularități ale ciclului celular, apoptoză, transformare și cancerizare a celulei, pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și porțiunile de molecule de ADN care aparent nu codifică în prezent vreun substrat proteinic), nu se pune problema păstrării ori transmiterii verticale a unui mesaj imuabil, ci a unui mesaj care să conțină „esențialul vital“. Cum bine se știe, genomul oricărui viețuitor, plantă sau animal, a pierdut porțiuni din ADN-ul său, ori și-a modificat structura, după cum a și câștigat asemenea fragmente care s-au constituit în gene noi. Alături de alte fenomene de restructurare genică, mutageneza a jucat un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
după 1990. Ideea centrală care reiese din acestea este că procesul de transformare malignă, indiferent dacă el este provocat de factori fizici, chimici sau virali, constă din acumularea unor mutații independente la nivelul unor „gene cheie“. În cursul existenței sale, genomul organismelor vii este modelat de mutații care fie a) activează protooncogenele, fie b) perturbă și adesea inactivează genele supresoare tumorale. Astfel, transmiterea informației genetice conținută în genom, poate fi alterată de-a lungul numeroaselor generații de cicluri celulare în care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acumularea unor mutații independente la nivelul unor „gene cheie“. În cursul existenței sale, genomul organismelor vii este modelat de mutații care fie a) activează protooncogenele, fie b) perturbă și adesea inactivează genele supresoare tumorale. Astfel, transmiterea informației genetice conținută în genom, poate fi alterată de-a lungul numeroaselor generații de cicluri celulare în care are loc replicarea ADN. Fenomenul poate fi comparat cu dactilografierea unui text a cărui copiere poate strecura spontan o eroare, de pildă scrierea greșită a unei litere
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
una la 107 litere. Acest număr mic de mutații spontane (1 la 10 milioane de acțiuni replicative ale ADN-ului celular) apare ca insuficient pentru a explica dezvoltarea unei neoplazii în cursul vieții organismului. Dacă ne gândim însă la mărimea genomului uman (-3x109 baze), s-ar putea ajunge aproximativ la 300 de erori per celulă și diviziune celulară. Se estimează că existența și intrarea în funcțiune a unor mecanisme de control al erorilor de împerechere a bazelor purinice și pirimidinice introduse
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că la organismele inferioare cum sunt de pildă bacteriile (procariote), nu e nevoie decât de o singură ADN polimerază pentru a se obține replicarea. La eucariote însă, o singură ADN polimerază ar fi insuficientă și „prea lentă“ pentru replicarea întregului genom. Cum rata replicării este de cca 50 de baze pe secundă, la eucariote procesul multiplicării desfășoară mai mult de 1000 de „furci“ simultan. Primeri dispăruti 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceste animale au dezvoltat carcinoame cervicale invazive. Martorii tratați cu ADN uman sau de timus de vițel, au fost toți negativi. Preimunizarea animalelor cu HSV-2 previne apariția și progresia către carcinom. S-a pus problema: care elemente ori porțiuni din genomul virusurilor herpetice sunt implicate în transformarea morfologică a celulelor infectate în fond, în procesul de cancerizare al respectivelor celule. După 1988, analiza genomului HSV-2 a pus în evidență existența a două regiuni distincte, corelate cu transformarea morfologică celulară. Ele au
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu HSV-2 previne apariția și progresia către carcinom. S-a pus problema: care elemente ori porțiuni din genomul virusurilor herpetice sunt implicate în transformarea morfologică a celulelor infectate în fond, în procesul de cancerizare al respectivelor celule. După 1988, analiza genomului HSV-2 a pus în evidență existența a două regiuni distincte, corelate cu transformarea morfologică celulară. Ele au fost denumite mtrII și mtrIII. Prima (mtrII) are abilitatea de a induce mutații sau translocații în secvențele nucleotidice ale ADN celular, iar mtrIII
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
existența a două regiuni distincte, corelate cu transformarea morfologică celulară. Ele au fost denumite mtrII și mtrIII. Prima (mtrII) are abilitatea de a induce mutații sau translocații în secvențele nucleotidice ale ADN celular, iar mtrIII (conținut în fragmentul BglIIC din genomul virusului herpetic de tip 2) induce un proces de transformare multistadială a fibroblastelor primare de hamster.43 Fiind vorba de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale genomului herpes viral care determină transformarea canceroasă a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
iar mtrIII (conținut în fragmentul BglIIC din genomul virusului herpetic de tip 2) induce un proces de transformare multistadială a fibroblastelor primare de hamster.43 Fiind vorba de un ciclu de cercetări care au identificat nu numai acele componente ale genomului herpes viral care determină transformarea canceroasă a celulelor infectate ci și procesele enzimatice care îl declanșează și au ca urmare alterarea morfo funcțională a ADN-ului celular, nu putem să nu remarcăm contribuțiile științifice de excepție în acest domeniu ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
prin PCR, diferitele pasaje ale liniilor celulare de tumori de laringe au menținut expresia ADN HPV. La pasaje ulterioare superioare, ISH a furnizat lipsa de semnal, fapt care sugerează menținerea progresivă a unei cantități minime de secvențe ale ADN din genomul viral. Într-una dintre liniile celulare pasate de la mai mult de 60 de ori, distribuția de frecvență a numărului cromozomilor s-a modificat de la numărul modal de 46 la pasajul al 5-lea, la 63 la pasajul al 60-lea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
herpes virusul 2, pot evolua către carci noame in situ (d). Proteinele oncogene LMP (prototip de studiu LMP 1) sunt exclusiv membranoase. Ele sunt esențiale pentru a) imortalizarea și b) transformarea limfocitelor B umane. Topografia acestor gene latente din componența genomului virusului Epstein-Barr capabile să codifice proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteine oncogene în celula parazitată (limfocit B în cazul limfomului Burkitt, epiteliu naso-faringean în cazul carcinomului din sud-estul asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral, sunt exprimate in corpore în celula parazitată. Astfel, în limfocitele B cu tipul III de latență, genomul EBV dă expresie la șase antigene nucleare (EBNA 1-6) și la trei oncoproteine membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asiatic etc.) este redată în fig. 3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral, sunt exprimate in corpore în celula parazitată. Astfel, în limfocitele B cu tipul III de latență, genomul EBV dă expresie la șase antigene nucleare (EBNA 1-6) și la trei oncoproteine membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a proteinelor oncogene: EBNA2 și EBNA 5 sunt responsabile pentru „exprimarea“ (expresia) lui LMP1. În tipul II de latență
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a proteinelor oncogene: EBNA2 și EBNA 5 sunt responsabile pentru „exprimarea“ (expresia) lui LMP1. În tipul II de latență, întâlnit în limfomul Hodgkin, limfoamele T și NK precum și în carcinomul nasofarigian (NPC), genomul virusului Epstein-Barr nu dă expresie decât oncoproteinelor EBNA1 și LMPs. În fine, în limfomul Burkitt, aparținând tipului I de latență, nu capătă expresie decât EBNA1. Funcțiile procancerigene ale oncoproteinelor codificate de virusul EpsteinBarr constau în: a) Imortalizarea celulei prin activarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu posedă anvelopă, iar ADN-ul lor linear are o lungime de 30-38 Kb. La gazda om, ele dau adesea afecțiuni benigne ale căilor respiratorii, intestinului, ochiului și rareori pneumonii mai severe (DAD = Disseminated Adenovirus Disease) de obicei la imunodepresați. Genomul acestor virusuri posedă gene precoce (notate cu E de la Early = timpuriu) și gene tardive (notate cu L de la Late = târziu). Spre deosebire de SV40, regiunile cu gene E și L nu sunt separate, ci imbricate (J. Cl. Kaplan et M. Delpech, op.cit.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
S-a putut preciza că proteina oncogenă E1A este în principal imortalizantă, iar E1B are predominant o acțiune transformantă asupra celulelor deja imortalizate. Cartografierea genică a precizat poziția genelor timpurii E1A și E1B, anume marginal la cca 11% de capătul genomului văzut linear. Proteina codificată de oncogena E1A a adenovirusurilor este un produs format din 289 aminoacizi (aa). Între N terminus și C terminus ea posedă patru zone distincte: CR1, CR2, CR3 și CR4. Fiecare dintre aceste puncte zonale are structura
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]