3,503 matches
-
8. ROLUL GENEI INSULINEI ÎN ETIOPATOGENIA DIABETULUI ZAHARAT DE TIP 1 8.1. POLIMORFISMELE GENEI INSULINEI IMPLICATE ÎN PREDISPOZIȚIA/PROTECȚIA FAȚĂ DE DZ TIP 1 Gena insulinei de pe cromozomul 11p15 a fost de la început una din principalele gene candidate pentru studiul geneticii DZ tip 1, ea fiind în atenția cercetătorilor încă din anii ’80. Principalele argumente care „au propulsat-o” în această poziție sunt rolul cheie al insulinei în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
neafectați și de familii cu diabet din Franța, SUA și Africa de Nord, grupul coordonat de Cecile Julier a dovedit că la subiecții DR4+ există o genă (grup de gene) asociată cu diabetul de tip 1 în regiunea de 19 kbp de pe cromozomul 11 care cuprinde gena insulinei și factorul de creștere insulinic (IGF - Insulin Growth Factor) (Julier et al., 1991). Studiile ulterioare au arătat că susceptibilitatea legată de gena insulinei nu se restrânge doar la pacienții purtători ai antigenului de risc HLA-DR4
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
de tipul HLA al pacientului (Bain et al., 1992). Ulterior același grup francez care a descris în 1991 asocierea genei insulinei cu DZ tip 1, prin tiparea unui număr mai mare de familii DZ tip 1, a restrâns zona de pe cromozomul 11 în care se află locusul de susceptibilitate la un interval de doar 4,1 kbp (Lucassen et al., 1993). Intervalul de 4,1 kbp cuprinde gena insulinei și regiunea VNTR (Variable Number of Tandem Repeats) asociată. Autorii au descris
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
mai sus) ar putea fi etiologice. De altfel, încă din 1996, Doria și colaboratorii au descris un polimorfism asociat cu DZ tip 1 la nivelul regiunii 5’ a genei pentru tirozin hidroxilază (Doria et al., 1996), genă aflată tot pe cromozomul 11p15 dar în afara regiunii de asociere de 4.1 kDa descrisă de Lucassen și colaboratorii și care include regiunea VNTR. Existența alelelor de clasa I de tip ID(-) protectoare, aflate în linkage cu un polimorfism MspI- de la nivelul genei IGF2
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
mult, polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C de la nivelul genei insulinei nu pot fi excluse ca fiind etiologice. În consecință, autorii ajung la concluzia că DZ tip 1 este asociat cu o regiune de aproximativ 2 kDa de pe cromozomul 11p15, regiune care conține zona INS-VNTR și polimorfismele -23HphI A/T și +1140 A/C (Barrat et al., 2004). Efectul protector al alelelor de clasa a III-a este dominant față de efectul diabetogen al alelelor de clasa I. Astfel, copiii
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
și a răspunsurilor imune T celulare antiinsulinice (Sarugeri et al., 1998). O altă genă a cărei expresie este sub controlul alelelor INS-VNTR și care ar putea interveni în modularea riscului pentru DZ tip 1 este reprezentată de gena IGF2 de pe cromozomul 11 (Paquette et al., 1998). Astfel, s-a sugerat că nivelul de IGF2 de la nivel timic ar putea juca un rol important în procesul de maturare și selecție a limfocitelor T, influențând astfel riscul pentru autoimunitate pancreatică. În plus, datorită
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91983_a_92478]
-
gene protectoare, toate cu o penetranta incompletă și intercondiționându-se reciproc. Studiile de până acum au dovedit că două regiuni au contribuția cea mai mare la susceptibilitatea genetică din DZ tip 1 și anume regiunea HLA de pe brațul scurt al cromozomului 6 (6p21), notata IDDM1, și regiunea genei insulinei de pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p15), notata IDDM2. Cel mai puternic locus de susceptibilitate pentru DZ tip 1, IDDM1 a fost localizat la nivelul regiunii MHC (Major Histocompatibility Complex) de pe cromozomul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
până acum au dovedit că două regiuni au contribuția cea mai mare la susceptibilitatea genetică din DZ tip 1 și anume regiunea HLA de pe brațul scurt al cromozomului 6 (6p21), notata IDDM1, și regiunea genei insulinei de pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p15), notata IDDM2. Cel mai puternic locus de susceptibilitate pentru DZ tip 1, IDDM1 a fost localizat la nivelul regiunii MHC (Major Histocompatibility Complex) de pe cromozomul 6. Studiile genetice, funcționale, structurale și pe modele animale, toate au sugerat că
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cromozomului 6 (6p21), notata IDDM1, și regiunea genei insulinei de pe brațul scurt al cromozomului 11 (11p15), notata IDDM2. Cel mai puternic locus de susceptibilitate pentru DZ tip 1, IDDM1 a fost localizat la nivelul regiunii MHC (Major Histocompatibility Complex) de pe cromozomul 6. Studiile genetice, funcționale, structurale și pe modele animale, toate au sugerat că genele etiologice de la nivelul IDDM1 sunt reprezentate de unele alele ale HLA de clasa a II-a tip DRB1 și DQB1 (Todd et al., 1987; Todd et
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
1, cu un λS specific de locus de aproximativ 3 (Rich, 1990). Cea de-a doua regiune sistematic demonstrată ca fiind asociată cu DZ tip 1, IDDM2, a fost localizată la nivelul genei insulinei și al promotorului acestei gene de pe cromozomul 11 (Hitman et al., 1985; Bennett et al., 1995). Se estimează că IDDM2 aduce circa 10-15% din susceptibilitatea genetică. Alți doi loci asociați DZ tip 1 identificați mai recent, în urma unor studii de asociere, sunt genă CTLA4 de pe cromozomul 2q33
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de pe cromozomul 11 (Hitman et al., 1985; Bennett et al., 1995). Se estimează că IDDM2 aduce circa 10-15% din susceptibilitatea genetică. Alți doi loci asociați DZ tip 1 identificați mai recent, în urma unor studii de asociere, sunt genă CTLA4 de pe cromozomul 2q33 (Ueda et al., 2003) și genă LYP/PTPN22 de pe cromozomul 1p13 (Bottini et al., 2004; Smyth et al., 2005). În rest, în urma unor studii de tip Genome Wide Scan au mai fost identificate cel putin alte 18 regiuni asociate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
Se estimează că IDDM2 aduce circa 10-15% din susceptibilitatea genetică. Alți doi loci asociați DZ tip 1 identificați mai recent, în urma unor studii de asociere, sunt genă CTLA4 de pe cromozomul 2q33 (Ueda et al., 2003) și genă LYP/PTPN22 de pe cromozomul 1p13 (Bottini et al., 2004; Smyth et al., 2005). În rest, în urma unor studii de tip Genome Wide Scan au mai fost identificate cel putin alte 18 regiuni asociate cu DZ tip 1 („gene diabetogene” notate IDDM3, IDDM4 etc.) (Conncanon
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2003). Unul din cele mai importante autoantigene împotriva cărora apar anticorpi asociați cu DZ este reprezentat de enzimă GAD - Glutamic Acid Decarboxylase. Există două izoforme ale GAD, si anume GAD-65 (greutate de 65 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 3) și GAD-67 (greutate de 67 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 10) (Leslie et al., 1999). Amândouă izoformele GAD sunt sintetizate în citoplasma sub formă de molecule hidrofile. Spre deosebire de GAD67 care rămâne solubil, GAD65 suferă modificări post-transcripționale
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
este reprezentat de enzimă GAD - Glutamic Acid Decarboxylase. Există două izoforme ale GAD, si anume GAD-65 (greutate de 65 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 3) și GAD-67 (greutate de 67 000 Da, codificata de o genă de pe cromozomul 10) (Leslie et al., 1999). Amândouă izoformele GAD sunt sintetizate în citoplasma sub formă de molecule hidrofile. Spre deosebire de GAD67 care rămâne solubil, GAD65 suferă modificări post-transcripționale în urma cărora se ancorează în membrana veziculelor sinaptice ale neuronilor GABA+ sau în membrana
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
familie de autoantigene ?-celulare și anume familia de proteine Tirozin-Fosfatază like (PTP-Protein Tyrosine Phosphatase). Proteină Tirozin-Fosfataza 2 (codificata și IA-2) este o proteină transmembranară de 979 aminoacizi, cu greutate moleculară de 106 kDa și este codificata de o genă de pe cromozomul 7q36 (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de celelalte proteine ale familiei Tirozin Fosfatazelor, IA-2 are câteva substituții aminoacidice care îi anulează proprietățile enzimatice. Astfel, prin înlocuirea acidului aspartic din poziția 911 cu alanina și a alaninei cu acidul aspartic în poziția
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
deshidratare, cetoacidoza moderată. Nivelul insulinemiei este practic nedetectabil, iar insulinoterapia este necesara de regulă pentru câteva luni (maxim 18). Recuperarea este totală, dar subiecții rămân predispuși pentru apariția T2DM mai tarziu. Cauza acestei forme este se pare un defect pe cromozomul 6q24 unde se pare există unele gene cu rol în dezvoltarea normală a pancreasului. Diabetul Neonatal Permanent (Permanent Neonatal Diabetes Mellitus - PNDM sau Sindrom Wolcott Rallison) este o formă încă și mai rară de DZ tip 1 (sunt menționate doar
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
doar în familii consangvine). Această formă ar fi tot condiționată genetic (cromzomul 2p12). De asemenea, există cazuri de PNDM în cazul purtătorilor homozigoți ai unor mutații asociate la heterozigoți cu DZ tip MODY. Este vorba de mutații ale genei glucokinazei (cromozom 7p13-15) (Njolstad et al., 2001) sau factorului IPF-1/PDX-1 (cromozomul 13q12) (Wright et al., 1993). Tot în cadrul formelor rare de DZ tip 1 este inclus și diabetul ce apare în Sindromul Wolfram (asociază și atrofie optică), deși în acest din
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
genetic (cromzomul 2p12). De asemenea, există cazuri de PNDM în cazul purtătorilor homozigoți ai unor mutații asociate la heterozigoți cu DZ tip MODY. Este vorba de mutații ale genei glucokinazei (cromozom 7p13-15) (Njolstad et al., 2001) sau factorului IPF-1/PDX-1 (cromozomul 13q12) (Wright et al., 1993). Tot în cadrul formelor rare de DZ tip 1 este inclus și diabetul ce apare în Sindromul Wolfram (asociază și atrofie optică), deși în acest din urmă caz distrucția ?-celulară este tot de tip autoimun. O
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
prezentând fie o formă difuză de hiperplazie (superpozabilă pe aspectul de nesidioblastoză) fie o formă focală (o hiperplazie adenomatoasă localizată, restul pancreasului fiind normal histologic). Forma focală de hiperplazie ? celulară este determinată de un defect pe brațul scurt al cromozomului 11 matern în asociere cu a mutație a genei SUR1 paterne. În această situație celulele ? pancreatice vor fi lipsite de expunerea la unii stimuli importanți pentru procesul normal de dezvoltare, rezultatul fiind o proliferare ? celulară excesivă. O parte
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92236_a_92731]
-
să-i învețe să se înțeleagă cu câinii și să aibă grijă de ei. "E o favoare de care ar trebui să se bucure toți copiii." Accept recunoscător. Malin entuziasm fără limite. 14 august Am decupat editorialul din Svenska Dagbladet, "Cromozomii și delincvența": Sunt necesare cercetări suplimentare asupra cauzelor delincvenței și comportamentului asocial. Cu privire la acest concept de bază în toate dezbaterile moderne și realiste de politică penală domnește o unitate de vederi asurzitoare. Că remediul împotriva poluării presupune cunoștințe cu privire la cauzele
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]
-
nu mai puțin esențiale, cel puțin în măsura în care se poate aprecia în prezent, îi aparțin descoperirile cu privire la conexiunea dintre aberațiile cromozomiale și inadaptare și delincvență, cercetări recent trecute în revistă de prof. Hans Forssman. În mod obișnuit cei doi așa-numiți cromozomi ai sexului, X și Y, sunt repartizați astfel încât femeia are doi cromozomi X, iar bărbatul, un cromozom X și unul Y. Elementul cel mai remarcabil în materialul examinat de dl. Forssman îl constituie faptul că un mic grup de bărbați
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]
-
îi aparțin descoperirile cu privire la conexiunea dintre aberațiile cromozomiale și inadaptare și delincvență, cercetări recent trecute în revistă de prof. Hans Forssman. În mod obișnuit cei doi așa-numiți cromozomi ai sexului, X și Y, sunt repartizați astfel încât femeia are doi cromozomi X, iar bărbatul, un cromozom X și unul Y. Elementul cel mai remarcabil în materialul examinat de dl. Forssman îl constituie faptul că un mic grup de bărbați prezintă un cromozom X și doi cromozomi Y, iar această aberație conduce
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]
-
dintre aberațiile cromozomiale și inadaptare și delincvență, cercetări recent trecute în revistă de prof. Hans Forssman. În mod obișnuit cei doi așa-numiți cromozomi ai sexului, X și Y, sunt repartizați astfel încât femeia are doi cromozomi X, iar bărbatul, un cromozom X și unul Y. Elementul cel mai remarcabil în materialul examinat de dl. Forssman îl constituie faptul că un mic grup de bărbați prezintă un cromozom X și doi cromozomi Y, iar această aberație conduce, printr-un mecanism încă incomplet
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]
-
X și Y, sunt repartizați astfel încât femeia are doi cromozomi X, iar bărbatul, un cromozom X și unul Y. Elementul cel mai remarcabil în materialul examinat de dl. Forssman îl constituie faptul că un mic grup de bărbați prezintă un cromozom X și doi cromozomi Y, iar această aberație conduce, printr-un mecanism încă incomplet lămurit, la un risc sensibil crescut de fenomene de inadaptare și delincvență. Rezultatele d-lui Forssman ne pun pe gânduri în mai multe privințe. În primul
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]
-
repartizați astfel încât femeia are doi cromozomi X, iar bărbatul, un cromozom X și unul Y. Elementul cel mai remarcabil în materialul examinat de dl. Forssman îl constituie faptul că un mic grup de bărbați prezintă un cromozom X și doi cromozomi Y, iar această aberație conduce, printr-un mecanism încă incomplet lămurit, la un risc sensibil crescut de fenomene de inadaptare și delincvență. Rezultatele d-lui Forssman ne pun pe gânduri în mai multe privințe. În primul rând este desigur o
by P. C. Jersild [Corola-publishinghouse/Memoirs/1092_a_2600]