2,365 matches
-
ereditare codificată în ADN, observăm că în natură sunt admise totuși și copieri „cu greșeli mici“, erori care nu periclitează homeostazia în ansamblul ei. Supus unui continuu bombardament al stresorilor ambientali sau al celor proveniți din mediul intern al organismului, genomul tuturor viețuitoarelor a cumulat în filogenie și continuă să acumuleze și în prezent o multitudine de mutații care stau la baza variabilității, în fond a evoluției. O parte dintre aceste mutații activează însă protooncogenele și/sau inactivează genele supresoare ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
protooncogenele și/sau inactivează genele supresoare ale tumorigenezei. Așa se face că una din caracteristicile viului este instabilitatea genomică. Viața nu ar fi putut însă continua, dacă toate „atacurile“ factorilor stresanți ar fi avut răsunet în opera de modelare a genomului, adică dacă marea majoritate a acestor agresiuni s-ar fi transmis în posteritatea celulară. Procentul relativ redus de mutații care reușesc să se strecoare în generațiile de celule fiice, este rezultatul funcționării la nivel molecular a unor mecanisme care a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
71 J. Y. Wang, Cellular responses to DNA damage, Curr. Opin. Cell Biol., 1998, 10 (2), pp. 240-247. Această cale funcționează pe parcursul întregului ciclu celular, fiind mecanismul esențial de reparare al leziunilor endogene. Prin acțiunea sa, BER îndepăr tează din genom leziuni de mică dimensiune ale bazelor azotate, leziuni care nu modifică structura de dublu helix a ADN, dar care ar putea deveni substratul unor mutații ulterioare. Repararea BER se desfășoară în două etape: a) sesizarea (recunoaș terea) leziunii existente în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
drum), care provoacă o leziune monocatenară pe care se grefează factorul oncogen al unui Papilloma virus, de pildă. b) Substratul asupra căruia acționează, deosebește NER de BER. BER, așa cum arată și numele său (Base Excision Repair) funcționează pentru îndepărtarea din genom a unor leziuni monocatenare dispuse pe fragmente mai lungi. Aceste leziuni sunt mai puțin grave, deoarece nu modifică structura de dublu helix a ADN. Dimpotrivă, NER (Nucleotide Excision Repair) remediază leziuni voluminoase, care distorsionează dublul helix. Alegerea între reparația în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
leziunii; d) Resinteză și ligatură. Opera de reparare este realizată, la concret, de o serie de proteine specializate, care execută operațiile mai înainte. Procesul de reparare de tip NER se poate face pe două căi distincte: Calea globală - GGR (Global Genom Repair) în care se repară leziunile indiferent de localizarea lor în genom; Calea cuplată cu transcripția - TCR (Transcription-Coupled Repair), care repară mult mai rapid leziunile localizate pe catena transcrisă de genele active. Cu excepția etapei inițiale (A), cea a recunoașterii distorsiunii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de o serie de proteine specializate, care execută operațiile mai înainte. Procesul de reparare de tip NER se poate face pe două căi distincte: Calea globală - GGR (Global Genom Repair) în care se repară leziunile indiferent de localizarea lor în genom; Calea cuplată cu transcripția - TCR (Transcription-Coupled Repair), care repară mult mai rapid leziunile localizate pe catena transcrisă de genele active. Cu excepția etapei inițiale (A), cea a recunoașterii distorsiunii dublului helix, unde se constată existența și a unor proteine detectoare diferite
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și ligaturare. Așa cum se vede în fig. 3-65, mașinăria de replicare (care astupă „gaura“ lăsată în catena de ADN), este compusă din factorul proliferativ PCNA și din polimerazele δ și ε. O altă schemă a operației de reparare globală a genomului - GGR (Global Genome Repair) ne este oferită de J. Cl. Kaplan și M. Delpech, op.cit., p. 73. Reparația împerecherii eronate a bazelor azotate - MMR (Mismatch Reparation). Acest tip de corecție a fost descoperit la E. coli, unde respectivul mecanism servește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
4.3.2.2. Receptorii mesajului apoptotic Mai întâi o definiție a receptorilor morții: sunt brațe chimice care prind stimulii (semnalele morții) mai înainte definiți. De precizat că ordinul nefast dat celulei, acela de „sinucide-te“, se află codificat în genomul oricărei celule, dar este activat de stimulul morții doar în acelea care trebuie să dispară, atât la fetus cât și la adult. 4. Apoptoza Sunt cunoscuți în prezent mai mulți asemenea receptori ai morții: FAS-R (CD 95 R), TNF-R1, TRAIL
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
anumite virusuri și, desigur, în unele cazuri, de o imortalizare celulară de tip neoplazic. Un exemplu revelator în acest sens îl constituie acțiunea proteinei oncogene adenovirale e1B19K, dovedită a fi codificată de o regiune E1 aflată în partea stângă a genomului viral 13 (a se vedea și imaginea schematică din fig. 3-55, p. 219). Această proteină E119K și rolul pe care-l joacă în infecția cu adenovirusurile oncogene, a fost studiată, începând din anul 2000 de către e. White într-o teză
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
e. White într-o teză postdoctorală (în laboratorul lui Bruce Stillman din Cold Spring Harbor. E White a pus în evidență nu numai faptul că activitatea oncogenă a virusului este codificată într-o regiune E1 aflată către partea stângă a genomului viral (a se vedea p. 218 și 219), dar și faptul că proteina E1B19K este capabilă să blocheze apoptoza). Autorul a dovedit că însușirea (caracteristica structurală) care-l face pe E1B19K să blocheze apoptoza este omologia sa cu proteina BCL-2
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proneoplazică. Fenomenul de apoptoză indusă de experimentatori și curând de clinicieni începe să fie folosit din ce în ce mai des în cadrul terapiilor genice. Astfel, s-a experimentat: a) inserarea în celulele tumorale a unor gene suicidare, sensibile la tratamentul chimioterapic; b) transferul în genomul individului afectat a unor gene supresoare tumorale, care să inhibe acțiunea oncogenelor oprind multiplicarea anarhică a celulelor neoplazice; c) inhibarea activității oncogenelor prin mecanisme antisens. În istoria acestei preocupări se pot reține și unele cercetări românești (a. Muțiu și Daniela
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aspectele și ponderea pe care le are fiecare dintre acești trei factori etiopatogenici în geneza cancerului. Precizăm ab initio că virusurile oncogene nu reprezintă decât o parte dintre agenții genici destabilizatori, o pondere însemnată în modificările care apar în structura genomului aparținând unor agresori fizici (în special radiații), mutageni chimici și unui complex de așa numiți „factori ereditari“ încă prea puțin cunoscuți. Este însă de reținut că deși virusurile nu dețin ponderea principală în multitudinea de neoplazii diagnosticate la om și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborând cantități însemnate de RSV. La nivelul anilor ’60, fenomenul nu a putut fi explicat la nivel molecular, din cauza încă slabei dezvoltări a „științei genelor“, care a luat avânt abia după 1970. Asemenea explicații au apărut doar când studiindu-se genomul virusului Rous, s-a văzut că genele care edifică procesul de multiplicare virală (Gag, Pol și Env) sunt deosebite de gena care impune transformarea neoplazică (v-Src). Vom detalia aceste aspecte în subcapitolul 5.2.1. Structura virionului și modul de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a văzut că genele care edifică procesul de multiplicare virală (Gag, Pol și Env) sunt deosebite de gena care impune transformarea neoplazică (v-Src). Vom detalia aceste aspecte în subcapitolul 5.2.1. Structura virionului și modul de multiplicare al retrovirusurilor: genomul, p. 285. 5.2. Retrovirusurile în primul plan al atenției Era firesc ca retrovirusurile, după ce au oferit cercetătorilor atâtea surprize, răsturnări de concepte ce păreau imuabile (ca de exemplu prăbușirea „dogmei centrale a biologiei moleculare“ elaborată de Francis H. C.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și 2 neoplazice. În afară de aceasta, probele din ce în ce mai sigure ale circulației unor retrovirusuri animale la om, inclusiv prin biopreparate, sunt de natură să ne provoace o justificată îngrijorare. În numeroase laboratoare de pe mapamond a început astfel, după 1970, disecția amănunțită a genomului mai multor retrovirusuri, atât animale (în primul rând „istoricul“ RSV, apoi a unor retrovirusuri de la alte păsări și mamifere sălbatice și domestice) cât și umane. 5.2.1. Structura virionului și modul său de multiplicare O particulă clasică de retrovirus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
către interior ca în fig. 5-2): a) o anvelopă proteinică ce derivă din membrana plasmatică a celulei gazdă; b) o capsidă, tot un înveliș proteinic; c) două molecule de ARN și mai multe molecule de reverstranscriptază, aflate în interiorul învelișului capsidal. Genomul Retrovirusurile sunt entități de talie mică (7-10 Kb); genomul lor este constituit din două molecule de ARN care conțin întreaga informație pentru: a) multiplicarea lor; b) transformarea neoplazică a celulei pe care o parazitează. De reținut că genele care codifică
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteinică ce derivă din membrana plasmatică a celulei gazdă; b) o capsidă, tot un înveliș proteinic; c) două molecule de ARN și mai multe molecule de reverstranscriptază, aflate în interiorul învelișului capsidal. Genomul Retrovirusurile sunt entități de talie mică (7-10 Kb); genomul lor este constituit din două molecule de ARN care conțin întreaga informație pentru: a) multiplicarea lor; b) transformarea neoplazică a celulei pe care o parazitează. De reținut că genele care codifică multiplicarea, respectiv Gag, Pol și Env nu au nici un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în molecule de proteină capsidală Pol este transcrisă în molecule de reverstranscriptază (ADN polimerază ARN dependentă), enzimă care sintetizează o copie a ARN viral pe un substrat ADN (așa numitul provirus). Env este translată în molecule de proteină de înveliș. Genomul este flancat la fiecare dintre capete de secvențe repetitive (R) care: a) contribuie (capacitează) ca în timpul invaziei virusului în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei; b) determină ca nucleul celulei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în molecule de proteină de înveliș. Genomul este flancat la fiecare dintre capete de secvențe repetitive (R) care: a) contribuie (capacitează) ca în timpul invaziei virusului în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei; b) determină ca nucleul celulei victimă (gazdă) să transcrie rapid copiile în ADN ale genomului 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
R) care: a) contribuie (capacitează) ca în timpul invaziei virusului în celula victimă, acea copie a ARN viral transcris în ADN să se insereze în genomul gazdei; b) determină ca nucleul celulei victimă (gazdă) să transcrie rapid copiile în ADN ale genomului 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt; c) în fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca nucleul celulei victimă (gazdă) să transcrie rapid copiile în ADN ale genomului 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general retroviral. Cu alte cuvinte, să le înmulțească într-un timp cât mai scurt; c) în fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl. Packing signal) care fac ca noile molecule de ARN nou sintetizat să poată fi încorporate în particule virale proaspete (fig. 5-1). Despre cea de-a patra genă, - v-Src
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în cucerirea primelor certitudini ale rolului jucat în geneza neoplaziilor animale și umane de către virusurile oncogene (în special retrovirusuri. A se vedea pp. 288-292). Fig. 5-2. Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu receptori (codificată de gena enu), capsida proteinică, iar în interiorul acesteia genomul, format din cele două molecule de ARn și din revers transcriptază. Se indică care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu receptori (codificată de gena enu), capsida proteinică, iar în interiorul acesteia genomul, format din cele două molecule de ARn și din revers transcriptază. Se indică care anume din cele trei gene esențiale codifică anvelopa, capsida și reverstranscriptaza. MultIPlICAReA RetRovIRuSuRIloR Acest proces urmează, în mare, schema de multiplicare a virusurilor cu ARN, dar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
codificată de gena virală Pol. Cronologic, evenimentele se petrec ca în fig. 5-3. Forma replicativă provirală, comportă la fiecare extremitate o secvență LTR (U3-R-U5) absentă la ARN-ul viral infecțios și confecționată printr-un mecanism complex, cu ocazia integrării în genomul celulei gazdă. Această LTR conține semnalele necesare pentru transcripție de către ARN polimeraza II celulară și de maturare a transcriptului. 1. Particula virală completă conținând anvelopa, capsida cu ARn-ul codificator (roșu) și reverstranscriptaza (galben) se adsoarbe pe receptorul de pe suprafața membranei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceste gene nu era implicată în transformarea canceroasă a celulei agresate. Este meritul lui G. Steven Martin 14 (n. 1943), cercetător în departamentul de biologie celulară și moleculară a Universității Berkeley - California, de a fi semnalat, în 1970, prezența în genomul virusului Rous a unei a patra gene care este responsabilă de geneza sarcomului. Numele dat de G. Steve Martin este gena v-Src, unde v vine de la virus iar Src de la sarcom. Descoperirea genei v-Src a completat imaginea generală a genomului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]