2,365 matches
-
genomul virusului Rous a unei a patra gene care este responsabilă de geneza sarcomului. Numele dat de G. Steve Martin este gena v-Src, unde v vine de la virus iar Src de la sarcom. Descoperirea genei v-Src a completat imaginea generală a genomului retrovirusurilor în general și a virusului Rous în special. După 1980 au putut fi trase concluzii clare în ce privește: a) baza genică a sușelor de RSV defective; b) aparatul genic al sușelor neoplazice (a celor care posedă și gena v-Src). A
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celor care posedă și gena v-Src). A. Bazele moleculare ale defectivității retrovirusurilor. S-a afirmat mai înainte că imposibilitatea unor sușe de RSV de a fi productive și necesitatea corectării acestui neajuns de către un virus helper este consecința lipsei din genomul respectivei tulpini virale a genei pol, cea care codifică sinteza ADN polimerazei ARN dependente (reverstranscriptazei). Este evident că în lipsa acestei enzime, transcrierea mesajului ereditar viral pe răbojul ADN-ului celulei victimă nu mai poate avea loc. Virusul helper nu face
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
polimerazei ARN dependente (reverstranscriptazei). Este evident că în lipsa acestei enzime, transcrierea mesajului ereditar viral pe răbojul ADN-ului celulei victimă nu mai poate avea loc. Virusul helper nu face altceva decât „ajută“ realizarea transcrierii inverse, datorită faptului că inseră în genomul RSV defectiv enzima pol, lipsă inițial la apel. B. Aparatul genic al sușelor retrovirale capabile să inducă cancerizarea (vizibilă prin schimbarea fenotipului celulei atacate) conține, în mod obligatoriu, gena v-Src. Redăm, după însuși G. Steven Martin,15 descoperitorul v-Src, o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
după însuși G. Steven Martin,15 descoperitorul v-Src, o schemă privind relația de strictă determinare fenotipală și de replicare defectivă / nondefectivă a trei variante de virioni ai RSC (fig. 5-5). În figură trebuie urmărit modul în care genele care compun genomul respectivelor particule de RSV își impun influența codificatoare asupra elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
virioni ai RSC (fig. 5-5). În figură trebuie urmărit modul în care genele care compun genomul respectivelor particule de RSV își impun influența codificatoare asupra elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic, experimentele fiind efectuate pe culturi de fibroblaste embrionare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ca celula să devină productivă, eliberând particule infecțioase de RSV (particule de tip C). Multiplicarea virală fără transformare neoplazică (transformare defectivă), situație prezentată schematic în partea dreaptă a fig. 5-5 poate fi întâlnită și la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și la unele mutante ale virusului Rous. Genomul viral conține, așa cum se observă, toate cele trei gene care determină și conduc efectiv procesul de multiplicare virală cu producerea de neovirioni, dar nu induce transformarea neoplazică a celulei gazdă, deoarece din genomul viral lipsește gena v-src. În terminologia lui Duesberg și Vogt, respectivele particule virale au fost numite subunități de tip b. Oncogena virală v-Src fusese doar semnalată ca existentă, de către G. Steven Martin în 1969, prin metode de genetică virală (studiul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de a izola gena și, desigur, a purifica produsul ei proteinic. Un an după semnalarea genei noi de către G. Steve Martin, Peter Duesberg (un german stabilit în SUA) și colaboratorul său Peter Vogt au comunicat că virusul Rous posedă în genomul său „un material ARN în plus“ față de ARN-ul din genomul unor virusuri aviare netumorigene. Ce putea fi acest ARN în plus? Evident, o genă pe care virusurile aviare tumorigene o aveau iar cele netumorigene (leucozice, de pildă) nu o
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Un an după semnalarea genei noi de către G. Steve Martin, Peter Duesberg (un german stabilit în SUA) și colaboratorul său Peter Vogt au comunicat că virusul Rous posedă în genomul său „un material ARN în plus“ față de ARN-ul din genomul unor virusuri aviare netumorigene. Ce putea fi acest ARN în plus? Evident, o genă pe care virusurile aviare tumorigene o aveau iar cele netumorigene (leucozice, de pildă) nu o aveau. Așa zisul ARN în plus era exact gena tumorigenă v-Src
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Michael J. Bishop și Harold E. Varmus, despre ale căror realizări în oncologia virală nu știuseră până atunci decât câțiva inițiați. Trecuseră 22 de ani de când, împreună cu tânărul cercetător francez Dominique Stehlin, cei doi americani comunicaseră un fapt uimitor: în genomul celulelor de embrion de găină cultivate in vitro, neinfectate cu virusul Rous, se găsește „o secvență unică“, echivalentă cu gena v-Src din genomul RSV. Ce căuta această oncogenă în aparatul genic al celulelor normale, neinfectate? „Cum“ și mai ales „de când
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de ani de când, împreună cu tânărul cercetător francez Dominique Stehlin, cei doi americani comunicaseră un fapt uimitor: în genomul celulelor de embrion de găină cultivate in vitro, neinfectate cu virusul Rous, se găsește „o secvență unică“, echivalentă cu gena v-Src din genomul RSV. Ce căuta această oncogenă în aparatul genic al celulelor normale, neinfectate? „Cum“ și mai ales „de când“ stătea ea ascunsă acolo? De vreme ce această oncogenă avea o existență reală și ubicvitară, se punea, de asemenea, întrebarea: ce rol fiziologic ar putea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care trebuia, desigur, să fie circumscris logicii biologice (a se vedea mai departe ipoteza genezei cancerului cu etiologie virală, elaborată de George Todaro și Robert Huebner în 1972 și care, aparent, satisfăcea exigențele logicii). Până atunci, noua genă, componentă a genomului celulei normale de embrion de Gallus dar echivalentă cu v-Src din virusul Rous, a fost numită c-Src (c = cellular). 5. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general Existența oncogenelor de tip c-Src găzduite în celulele normale (nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să contrazică „logica biologiei“: gena c-Src, echivalenta celulară a v-Src din virusul Rous al găinii nu se găsește doar în celulele speciei Gallus domesticus, ci în celulele a numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
se găsește doar în celulele speciei Gallus domesticus, ci în celulele a numeroase alte specii de păsări și mamifere și culmea, chiar și în genomul uman. La toate speciile c-Src este o genă unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unică și are un plasament precis în genom: la om, cum am mai arătat în 20q 12. Câteva oncogene virale descoperite în retrovirusurile care transformă rapid celula normală a unor animale în celulă neoplazică și care au c-onc echivalente în genomul uman normal oncogena (v-onc din virusul patogen pentru animale) Izolată din virusul: Specia animală natural susceptibilă tipul de neoplazie produs localizarea c-onc echivalentă în cromozomii umani v-Src Rous (RSv) Pui de găină Puține descoperiri au tulburat preceptele „bine zidite“ din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
specii animale, vectorul lor fiind diferite retrovirusuri. Redăm, selectiv, după J. Cl. Kaplan și M. Delpech, câteva din oncogenele unor retrovirusuri (v-Onc) care dau diferite neoplazii cu evoluție rapidă la animale sălbatice și domestice și care posedă corespondenți c-Onc în genomul uman (tabelul 5-1). 5.2.3. Întrebări generate de descoperirea oncogenelor virale și celulare Dacă decada 1970-1980 a fost dominată de implementarea în arsenalul științific a celor trei mari descoperiri comentate mai înainte, după această dată și mai ales după
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
valabil pentru înțelegerea bolii neoplazice în general și cancerele umane în special? Prima întrebare: cine din cine se trage? Adică, în cursul impactului de sute de milioane de ani dintre virusuri și celulă, cine de la cine a furat bucățele din genom (gene): celula s-a molipsit de la virus, sau virusul a piratat genomul celular? Cea dintâi ipoteză, emisă încă din 1962 (când nu se cunoșteau nici v-Onc nici c-Onc, dar se știa, în mare, că virusul bacteriofag poate să lipească gene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Prima întrebare: cine din cine se trage? Adică, în cursul impactului de sute de milioane de ani dintre virusuri și celulă, cine de la cine a furat bucățele din genom (gene): celula s-a molipsit de la virus, sau virusul a piratat genomul celular? Cea dintâi ipoteză, emisă încă din 1962 (când nu se cunoșteau nici v-Onc nici c-Onc, dar se știa, în mare, că virusul bacteriofag poate să lipească gene care-i aparțin în ADN-ul celulei bacteriene victimă) aparține lui R.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
victimă) aparține lui R. I. Huebner și G. Todaro (a se revedea p. 81). Extrapolând, în cazul clasicului virus Rous (cu care toți lucrau în perioada 1960-1975), apărea ca ceva normal ca un virus, invadând o celulă, să introducă în genomul acesteia atât genele care să-i asigure multiplicarea (Gag, Pol și Env ) cât și gena inductoare de cancer (v-Src).17 Ipoteza răspundea și vechii scheme a oricărei infecții, de la Pasteur citire: un agent infecțios intrat întrun organism, aduce cu el
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de la diferite animale sunt prezente pe un loc fix, în unii dintre cromozomii de la om). Așadar, răspunsul la prima întrebare este: oncogenele agresive ale retrovirusurilor (v-Onc) provin din protooncogenele „cuminți și utile“, pe care respectivele virusuri le-au furat din genomul celulelor pe care le-au parazitat anterior (eventual în filogeneza speciei gazdă). A doua întrebare: cât de vechi sunt protooncogenele și ce se înțelege prin caracterul lor de conservabilitate. Să limpezim mai întâi noțiunile și competențele: a) Protooncogenele sunt secvențe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
luate astfel atât din lumea carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena v.Src. Urmarea este dezvoltarea în timp foarte scurt a neoplaziei (sarcom acut, policlonal). Locul inserției (situs-ul) nu are importanță. Un asemenea mod de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
descris decât în cazul unei culturi celulare (obținută, deci, in vitro - pornită dintr-un carcinom hepatic). O atare integrare virală a primit numele de integrare-chimerică. d) integrarea unui virus uman înzestrat cu secvențe transactivatoare, care se poate insera oriunde în genomul celular. Operațiunea poartă numele de integrare cu transactivare. Se întâlnește în infecțiile cu HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
crescută de asemenea evenimente modificatoare de structură și funcții. Atacul miARN virale asupra unor obiective din celula victimă „netezesc calea“ victoriei virusului care foarte adesea nu constă în distrugerea celulei (infecție litică) ci în persistența acidului nucleic viral integrat în genomul celular, de-a lungul a numeroase generații de celule ce descind din celula-strămoș infectată. Adesea, la nivelul particulelor virale infecțioase, s-au dezvoltat mecanisme care, exploatând rețeaua de miARN a celulei, „ascund“ celula infectată de vigilența unor apărători ai organismului
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]