392 matches
-
et al., 1993). Determinarea anticorpilor circulanți anti GAD se poate face prin tehnică ELISA sau RIA (Radioimmunoassay), ambele cu o specificitate de aproximativ 90%, tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti-
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de aproximativ 90%, tehnica RIA fiind însă mult mai sensibilă (76% comparativ cu 36%) (Baekkeskov et al., 1990). Frecvență autoanticorpilor anti- GAD crește se pare cu vârsta și este maximă la pacienții HLA DR3 + (Leslie et al., 1999). Spre deosebire de ceilalți autoanticorpi anti-β celulari, anticorpii anti-GAD persistă în serul pacienților mai mulți ani după diagnostic (Atkinson et al., 1993). Anticorpi anti- GAD au fost identificați și în serul pacienților încadrați fenotipic ca având DZ tip 2. Astfel, proporția pacienților cu DZ tip
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
7% pentru grupa de varsta 55-65 ani (Turner et al., 1997). Acești pacienți sunt mai slabi, au o HbA1c mai mare și un răspuns insulinosecretor la administrarea de glucoză i.v. mai mic comparativ cu subiecții DZ tip 2 fără autoanticorpi. Dintre acești pacienți, 94% necesită tratament insulinic în următorii 6 ani, comparativ cu doar 14% din pacienții fără autoanticorpi. În fapt, este probabil ca acești pacienți să aparțină de fapt formei de diabet numită LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai mare și un răspuns insulinosecretor la administrarea de glucoză i.v. mai mic comparativ cu subiecții DZ tip 2 fără autoanticorpi. Dintre acești pacienți, 94% necesită tratament insulinic în următorii 6 ani, comparativ cu doar 14% din pacienții fără autoanticorpi. În fapt, este probabil ca acești pacienți să aparțină de fapt formei de diabet numită LADA (Latent Autoimmune Diabetes în Adults) și nu DZ tip 2 clasic. Una peste alta, anticorpii anti- GAD reprezintă un bun predictor al progresiei către
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
o altă proteină, denumită inițial ICĂ-512. Ulterior, ICĂ-512 s-a dovedit a fi un fragment de 525 aminoacizi rezultat în urmă clivării moleculei IA-2 (Rabin et al., 1994). Este interesant de notat că regiunile antigenice ale IA-2 care reacționează cu autoanticorpii (descrise mai sus) aparțin domeniului intracelular al proteinei. Există și alte proteine aparținând familiei Tirozin-Fosfatazelor care reacționează cu autoanticorpi din serul pacienților cu DZ tip 1. Este vorba pe de o parte de o proteină din membrana granulelor secretorii insulinice
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în urmă clivării moleculei IA-2 (Rabin et al., 1994). Este interesant de notat că regiunile antigenice ale IA-2 care reacționează cu autoanticorpii (descrise mai sus) aparțin domeniului intracelular al proteinei. Există și alte proteine aparținând familiei Tirozin-Fosfatazelor care reacționează cu autoanticorpi din serul pacienților cu DZ tip 1. Este vorba pe de o parte de o proteină din membrana granulelor secretorii insulinice izolată din celule de insulinom de la șobolan și care a primit numele de Phogrin (Pietropaolo et al., 1999). Moleculă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a fi și ea unul din autoantigenele insulare majore (Notkins et al., 1997). Ea prezintă, de asemenea, similitudini în ceea ce privește secvență aminoacidică cu IA-2, în special în ceea ce privește regiunea intracelulara (identitate 74%). În total, 35-50% dintre pacienții cu DZ tip 1 au autoanticorpi anti- IA-2? dar trebuie menționat că 95% dintre aceștia sunt pozitivi și pentru IA-2A, ceea ce face ca utilitatea depistării anticorpilor anti- IA-2? să fie limitată (Notkins et al., 1997). Există unele studii privind răspunsurile imune de tip celular îndreptate împotriva
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
spontane îndreptate împotriva proteinelor IA-2 la șoarecii NOD (Trembleau et al., 2000). La om, s-a arătat că limfocitele Ț CD4(+) de la 59% dintre pacienții cu DZ tip 1 nou descoperit, precum și de la rudele lor de gradul 1 care au autoanticorpi anti-β celulari pot reacționa cu peptide IA-2, comparativ cu doar 8% dintre subiecții de control (Durinovic-Bello et al., 1996). Aceste date au fost confirmate ulterior, arătându-se că limfocitele Ț din sângele subiecților cu DZ tip 1 pot reacționa cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
mai mici și la pacienții HLA DR4(+) purtători ai haplotipului HLA DQA1*0301/DQB1*0302 și scade cu înaintarea în vârstă (Leslie et al., 1999). De asemenea, se pare că IA-2A persistă în ser un timp mai scurt față de alți autoanticorpi anti- insulari, titrul scăzând semnificativ după un an de la debut (Hawa et al., 1997). Actual IA-2A pot fi determinați relativ ușor prin tehnici RIA, ca de altfel și GADA. Anticorpii anti GAD și anti IA-2 se suprapun doar parțial peste
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
cu alte proteine cunoscute, cu excepția a doua scurte regiuni din serumalbumina bovina. ARN mesager pentru ICA69 a putut fi detectat în celulele insulare și în creier, anumite secvențe fiind identificate și în miocard, tiroidă și rinichi (Lieberman și DiLorenzo, 2003). Autoanticorpi anti- ICA69 au putut fi evidențiați la 43% dintre rudele de gradul 1 ale pacienților DZ tip 1, care au progresat și ele către diabet clinic manifest, fiind mai frecvent asociați cu moleculele HLA DR3 (Pietropaolo et al., 1997). Un
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
atacului autoimun anti-β-celular (Lieberman et al., 2003). Redam pe scurt în tabelul 2.2 principalele caracteristici ale autoantigenelor β-celulare „minore”. Prezența anticorpilor anti-β-celulari (ICĂ, antiinsulinici, anti-GAD, anti- IA-2, anti- ICA69 etc.) poate avea o dublă semnificație: (1) implicare directă a autoanticorpilor în procesul autoimun cu distrugerea celulelor β-pancreatice; sau (2) „marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
marker” al distrucției β-celulare, în care anticorpii nu sunt direct implicați. Împotriva celei de a doua ipoteze pledează observația că anticorpii anti celule β nu apar de regulă la subiecții cu pancreatita acută. În sprijinul primei ipoteze vin observațiile că autoanticorpii pot contribui la amplificarea răspunsului imun în mai multe moduri, incluzând activarea complementului, opsonizare, creșterea preluării antigenelor β celulare de către celulele prezentatoare de antigen, etc. (Reijonen et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
et al., 2000). În plus, limfocitele B par a juca un rol critic în inițierea și/sau progresia diabetului zaharat, cel puțin la șoarecii NOD (Noorchashm et al., 1997). În acest caz ele par a interveni nu prin producția de autoanticorpi cât mai ales prin preluarea unor antigene β-celulare prin intermediul imunoglobulinelor de suprafață și prezentarea acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
acestor antigene către limfocitele Ț autoreactive (Noorchashm et al., 1999). Totuși, existența unui caz de DZ tip 1 la un pacient cu deficiență β-celulară ereditară severă (a-gama-globulinemie congenitala) (Martin et al., 2001) a venit să demonstreze că limfocitele B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a autoanticorpilor în distrugerea
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
B și autoanticorpii anti-β-celulari nu sunt esențiale pentru apariția DZ tip 1. Ar fi interesant de remarcat faptul că în acest caz, pacientul era purtător al celui mai diabetogen genotip HLA: DR3-DQ2 / DR4-DQ8. Un alt argument împotriva implicării directe a autoanticorpilor în distrugerea celulelor β este reprezentat de lipsă de eficacitate a metodelor de imunoterapie îndreptate împotriva răspunsului imun umoral (plasmafereză sau terapie cu anticorpi anti- imunoglobuline) în prevenirea DZ tip 1 (Ludvigsson et al., 1983). Indiferent de rolul autoanticorpilor anti-β-celulari
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
a autoanticorpilor în distrugerea celulelor β este reprezentat de lipsă de eficacitate a metodelor de imunoterapie îndreptate împotriva răspunsului imun umoral (plasmafereză sau terapie cu anticorpi anti- imunoglobuline) în prevenirea DZ tip 1 (Ludvigsson et al., 1983). Indiferent de rolul autoanticorpilor anti-β-celulari în patogenia DZ tip 1, detectarea anticorpilor în ser are o semnificație diagnostica și prognostica importantă: prezenta și titrul ICĂ, precum și IAA, GADA, IA-2A sunt predictori pentru apariția DZ de tip 1 la subiecții aflați la risc (rudele pacienților
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
titrul ICĂ, precum și IAA, GADA, IA-2A sunt predictori pentru apariția DZ de tip 1 la subiecții aflați la risc (rudele pacienților diabetici, subiecții cu genotipuri de risc etc). Cei mai predictivi rămân IAA și ICĂ (tabelul 2.3). Pentru ceilalți autoanticorpi riscul de apariție a bolii este cu atât mai mare cu cat numărul de autoanticorpi prezenți este mai mare (fig. 2.1) și cu cât titrul acestora este mai ridicat. Ar fi de remarcat că autoanticorpii anti-β-celulari apar de regulă
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
subiecții aflați la risc (rudele pacienților diabetici, subiecții cu genotipuri de risc etc). Cei mai predictivi rămân IAA și ICĂ (tabelul 2.3). Pentru ceilalți autoanticorpi riscul de apariție a bolii este cu atât mai mare cu cat numărul de autoanticorpi prezenți este mai mare (fig. 2.1) și cu cât titrul acestora este mai ridicat. Ar fi de remarcat că autoanticorpii anti-β-celulari apar de regulă în ordinea IAA, GADA, ICĂ, ultimii apărând anticorpii IA-2A (Kupila et al., 2002). În cazul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
2.3). Pentru ceilalți autoanticorpi riscul de apariție a bolii este cu atât mai mare cu cat numărul de autoanticorpi prezenți este mai mare (fig. 2.1) și cu cât titrul acestora este mai ridicat. Ar fi de remarcat că autoanticorpii anti-β-celulari apar de regulă în ordinea IAA, GADA, ICĂ, ultimii apărând anticorpii IA-2A (Kupila et al., 2002). În cazul copiilor cu haplotipuri HLA puternic diabetogene și provenind din populații cu risc înalt pentru DZ tip 1 (cum ar fi cele
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
diabetogene și provenind din populații cu risc înalt pentru DZ tip 1 (cum ar fi cele scandinavice), seroconversia poate apărea chiar și după doar 3-6 luni de viață, aproximativ 3% din acești copii devenind pozitivi pentru cel puțin unul din autoanticorpii anti-β-celulari până la vârsta de 5 ani (Kupila et al., 2002). În cazul subiecților care dezvoltă mai mule tipuri de autoanticorpi anti-β-celulari, aceștia apar de regulă într-un interval destul de scurt de timp, sugerând că triggerii autoimunității sunt aceiași pentru toate
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
chiar și după doar 3-6 luni de viață, aproximativ 3% din acești copii devenind pozitivi pentru cel puțin unul din autoanticorpii anti-β-celulari până la vârsta de 5 ani (Kupila et al., 2002). În cazul subiecților care dezvoltă mai mule tipuri de autoanticorpi anti-β-celulari, aceștia apar de regulă într-un interval destul de scurt de timp, sugerând că triggerii autoimunității sunt aceiași pentru toate tipurile de autoanticorpi. Trebuie menționat însă că există cazuri în care anticorpii anti-pancreatici lipsesc în ser, cel puțin în momentul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
vârsta de 5 ani (Kupila et al., 2002). În cazul subiecților care dezvoltă mai mule tipuri de autoanticorpi anti-β-celulari, aceștia apar de regulă într-un interval destul de scurt de timp, sugerând că triggerii autoimunității sunt aceiași pentru toate tipurile de autoanticorpi. Trebuie menționat însă că există cazuri în care anticorpii anti-pancreatici lipsesc în ser, cel puțin în momentul debutului. Copiii în serul cărora nu pot fi identificați autoanticorpi la debutul diabetului prezintă grade asemănătoare de decompensare metabolica cu cei autoanticorpi pozitiv
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
scurt de timp, sugerând că triggerii autoimunității sunt aceiași pentru toate tipurile de autoanticorpi. Trebuie menționat însă că există cazuri în care anticorpii anti-pancreatici lipsesc în ser, cel puțin în momentul debutului. Copiii în serul cărora nu pot fi identificați autoanticorpi la debutul diabetului prezintă grade asemănătoare de decompensare metabolica cu cei autoanticorpi pozitiv. Cu toate acestea, cei care au autoanticorpi par să prezinte un proces de distrucție mai rapidă a celulelor ? și să necesite doze mai mari de insulină
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
de autoanticorpi. Trebuie menționat însă că există cazuri în care anticorpii anti-pancreatici lipsesc în ser, cel puțin în momentul debutului. Copiii în serul cărora nu pot fi identificați autoanticorpi la debutul diabetului prezintă grade asemănătoare de decompensare metabolica cu cei autoanticorpi pozitiv. Cu toate acestea, cei care au autoanticorpi par să prezinte un proces de distrucție mai rapidă a celulelor ? și să necesite doze mai mari de insulină. Importantă determinării anticorpilor antiinsulari, anti-GAD și antiinsulinici se dovedeste reală pentru screening-ul
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]
-
în care anticorpii anti-pancreatici lipsesc în ser, cel puțin în momentul debutului. Copiii în serul cărora nu pot fi identificați autoanticorpi la debutul diabetului prezintă grade asemănătoare de decompensare metabolica cu cei autoanticorpi pozitiv. Cu toate acestea, cei care au autoanticorpi par să prezinte un proces de distrucție mai rapidă a celulelor ? și să necesite doze mai mari de insulină. Importantă determinării anticorpilor antiinsulari, anti-GAD și antiinsulinici se dovedeste reală pentru screening-ul rudelor de gradul 1 ale diabeticilor, în vederea identifcării
Factori genetici implicaţi în etiopatogenia diabetului zaharat de tip 1 (insulinodependent) by Cristian Guja () [Corola-publishinghouse/Science/91978_a_92473]