KorAP: Find »[drukola/base=codificator & drukola/pos=adjective]« with Poliqarp

<1 ...7 8 9 ...17 >

410 matches

Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482

unele gene VSG sunt organizate sub formă de clusteri. Unele dintre cele aproximativ 103 gene VSG genomice pot fi foarte asemănătoare sau chiar identice, pe când altele diferă în mod considerabil. Diferențele scad, în general, spre capătul 3’ al secvenței genei, codificatoare a capătului C-terminal, mai bine conservat, al glicoproteinelor variabile. Gradientul diferențelor devine evident după subclonarea diferitelor secvențe de cADN și utilizarea lor în experiențele de hibridare blotting cu fragmentele de restricție ale ADN genomic. Subclonele capătului 5’al cADN

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
evident după subclonarea diferitelor secvențe de cADN și utilizarea lor în experiențele de hibridare blotting cu fragmentele de restricție ale ADN genomic. Subclonele capătului 5’al cADN se pot reasocia la una sau câteva benzi, probele de la mijlocul aceleiași secvențe codificatoare, dau adesea un număr mai mare de benzi, iar probele de la capătul 3’ al cADN hibridizează cu un număr mare de benzi, de ordinul 50. Puține dintre acestea sunt repetiții perfecte, deoarece condițiile de reasociere, din ce în ce mai stringente, elimină multe dintre

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
duplicativă este cel mai frecvent mecanism de comutare a genelor VSG din starea silențiată în cea activă. În consecință, o linie de Trypanosoma, care sintetizează o anumită variantă antigenică a unei glicoproteine de suprafață, are o copie suplimentară a genei codificatoare. La următoarea schimbare a tipului antigenic, copia suplimentară a genei este de regulă pierdută prin acțiunea unor endonucleaze specifice, locul său fiind luat de copia altei gene VSG activate. Un mecanism alternativ este recombinarea reciprocă, ce poate avea loc atunci când

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
recombinarea omologă între capătul 3’ al unității transpozate și capătul 3’ al VSG pe care aceasta o înlocuiește. Datorită migrației catenei, punctul de cross-over al recombinării poate să apară, în principiu, oriunde în regiunea omologă, care se extinde în regiunea codificatoare 3’, spre terminalul regiunii netraduse. Astfel, orice copie exprimată, desemnată ELC (Expressed Linked Copy) poate fi alcătuită dintr-un amestec de secvențe, unele derivate de la gena veche, altele de la copia genică nou-venită. Apar astfel două elemente care contribuie la presiunea

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
copia genică nou-venită. Apar astfel două elemente care contribuie la presiunea selectivă pentru conservarea capătului 3’, unul reprezentat de menținerea structurii terminalului carboxi- al VSG și altul reprezentat de menținerea unei secvențe care promovează recombinarea omoloagă. Lungimea ADN dintre regiunea codificatoare de VSG și telomeră este în general mai mare pentru o genă exprimată decât pentru una silențiată. Proprietățile capetelor 5’ ale moleculelor de ARNm și lungimea unităților de transcriere sunt neobișnuite. Secvența de la capătul 5’ al ARNm VSG este foarte

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
catalizată de ARN polimeraza II. Formarea ARNm la Trypanosoma, purtător de mesaj genetic pentru VSG sau purtător de mesaj genetic pentru alte proteine, implică transferul segmentului 5’ de 35 de nucleotide, bonetat cu 7-metilguanozină, de la med ARN la transcriptul regiunii codificatoare. Deoarece tripanosomele au în general o concentrație mare de med ARN, este improbabil ca acesta să fie important în reglarea transcrierii situsurilor de expresie genică a VSG. În consecință, reglarea pare a fi asociată mai probabil cu transcrierea la nivelul

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
în cursul procesului de comutare) apar simultan activ, într-o singură celulă, mai mulți decât un singur asemenea loci. Transcrierea poate fi inițiată la 60 kb în amonte de gena VSG, dar distanța este variabilă. Transcriptul primar lung conține regiuni codificatoare multiple, neînrudite, alături de regiunea codificatoare pentru VSG, în apropierea capătului său 3’. Formarea ARNm funcțional pentru VSG implică joncțiunea med-RNA cu regiunea transcriptului primar ce conține mesajul pentru VSG. Cele două tipuri de ARN sunt unite printr-un transsplicing, care

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
apar simultan activ, într-o singură celulă, mai mulți decât un singur asemenea loci. Transcrierea poate fi inițiată la 60 kb în amonte de gena VSG, dar distanța este variabilă. Transcriptul primar lung conține regiuni codificatoare multiple, neînrudite, alături de regiunea codificatoare pentru VSG, în apropierea capătului său 3’. Formarea ARNm funcțional pentru VSG implică joncțiunea med-RNA cu regiunea transcriptului primar ce conține mesajul pentru VSG. Cele două tipuri de ARN sunt unite printr-un transsplicing, care reunește direct transcriptul fragmentului exonic

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
ARNm funcțional pentru VSG implică joncțiunea med-RNA cu regiunea transcriptului primar ce conține mesajul pentru VSG. Cele două tipuri de ARN sunt unite printr-un transsplicing, care reunește direct transcriptul fragmentului exonic de 35 perechi de baze la transcriptul regiunii codificatoare pentru VSG. Din fracția poliadenilată a ARN de Trypanosoma, spre capul 3’ al med-RNA sunt eliminate 100 nucleotide sub acțiunea unei enzime de clivare, existentă în celula umană și acest lucru este dedus după forma de „Y” pe care o

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
eliminate 100 nucleotide sub acțiunea unei enzime de clivare, existentă în celula umană și acest lucru este dedus după forma de „Y” pe care o capătă produsul format în cursul transsplicing-ului. Pe aceeași cale se formează ARNm funcțional pentru secvențele codificatoare neînrudite, aflate în amonte de gena VSG și transcrise în transcriptul primar. Mecanismul intim al activării și inactivării genelor VSG nu este totuși înțeles. Se sugerează implicarea ARN polimerazei I (pentru sinteza ARNr) și realizarea transcrierii active la nivelul regiunii

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
gena θ1, a cărei funcție este necunoscută. Toate genele pentru catenele globinice ale hemoglobinelor actuale au o structură fundamentală similară, ceea ce reprezintă un argument pentru ipoteza originii lor dintr-o genă ancestrală comună prin duplicație genică. În aceste gene secvențele codificatoare sunt organizate în trei exoni (E1 - E3) separați de doi introni (I 1, I2 ) (fig. 16.5). La capetele 5’ și 3’ ale clusterului genic se află secvențe netraduse, dar care joacă rol esențial în funcționarea genelor pentru globine. Astfel

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
Analiza moleculară a organizării acestor gene sugerează existența unei distanțe de câteva mii de perechi de nucleotide între genele γ și δ, pe de o parte, și între genele δ și β, pe de altă parte. Aranjamentul genic în complexul codificator este următorul: Gγ, Aγ, δ, β. Ordinea genelor pentru catenele globinice în cromozomi este coincidentă cu aceea în care ele sunt exprimate în cursul dezvoltării ontogenetice (vezi fig. 16.3). Astfel, în cromozomul 16, clusterul α-globinic are următoarea succesiune a

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
și în promotorii genelor pentru catene α, dar în promotorul genei δ, o asemenea regiune nu a fost identificată. În afară de secvența promotor, în clusterii genici β-globinic și α-globinic au fost identificate unele secvențe dispuse la distanță mai mare de secvențele codificatoare și care amplifică rata transcripției lor, îndeplinind rol de enhancer. În clusterii genici pentru β-globine și α-globine au fost identificate cinci asemenea regiuni. În plus, în ambii clusteri genici s-au identificat elemente reglatoare majore care, atunci când sunt deletate are

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
elemente reglatoare înrudite acestuia aflate în amonte de punctul de inițiere a transcpriției situat la o distanță de până la 2 kb de acesta. Există însă și gene la care elementele reglatoare cis-activatoare (localizate în același segment de ADN cu secvențele codificatoare supuse reglării) se află la distanță mult mai mare de secvența codificatoare, exercitând un control la distanță mare asupra unor clusteri genici. La eucariote, cromozomii sunt organizați spațial în teritorii cromozomale (Meaburn și Misteli, 2007) și funcțional în domenii de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
transcpriției situat la o distanță de până la 2 kb de acesta. Există însă și gene la care elementele reglatoare cis-activatoare (localizate în același segment de ADN cu secvențele codificatoare supuse reglării) se află la distanță mult mai mare de secvența codificatoare, exercitând un control la distanță mare asupra unor clusteri genici. La eucariote, cromozomii sunt organizați spațial în teritorii cromozomale (Meaburn și Misteli, 2007) și funcțional în domenii de expresie genică numite domenii cromatinice, delimitate după toate probabilitățile prin mecanisme de

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
determină frecvent instabilitatea hemoglobinei. Substituțiile de aminoacizi care influențează interacțiunle subunităților sunt frecvent asociate cu anomalii ale afinității pentru oxigen. Majoritatea variantelor hemoglobinice sunt rare. Unele, precum HbS, HbC și HbE au atins valori mai înalte, polimorfice, în frecvența genelor codificatoare în populația umană. Este posibil ca la nivelul genelor hemoglobinice să existe un polimorfism remarcabil al secvenței bazelor azotate, dar care să nu fie exprimat în secvența de aminoacizi, datorită degenerării codului genetic care face ca deși prin mutație să

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
Există și alte tipuri de hemoglobinopatii în care apar hemoglobine anormale ca urmare a unor mutații care marchează terminarea sintezei, prin substituția de baze azotate la nivelul ADN, ceea ce face ca în molecula de ARNm pentru globină, în locul unui codon codificator de aminoacizi (codon sens), să apară unul dintre cei trei codoni nonsens (UAA, UAG, UGA), care marchează sfârșitul mesajului genetic, fiind codoni stop sau de terminare a catenei polipeptidice. Apariția, printr-un fenomen mutațional, a unui codon stop în interiorul mesajului

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
un codon de terminare sau codon stop. Pentru catena α, se cunosc patru mutații reprezentate de substituția unui singur nucleotid care a realizat o situație opusă și anume transformarea unui codon nonsens (stop sau de terminare) într-un codon sens, codificator de aminoacid. Secvența identică de aminoacizi a hemoglobinelor rezultate în urma realizării mutației la nivelul codonului de terminare reflectă compoziția în nucleotide a porțiunii poststructurale a genei Hbα. În condițiile schimbării codonului de terminare se adaugă o secvență adițională de 30

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
α globinice, normale, rezultând o catenă Hbα alungită. Codonul terminator UAA al mesagerului normal pentru Hbα, prin mutație de substituție (tranziție A → G) sau de transversie A → T) la nivel de ADN, devine, la nivel de ARNm pentru globină, CAA codificator pentru Gln, rezultând hemoglobina mutantă Constant Spring, sau AAA care codifică pentru Lys, rezultând hemoglobina mutantă Icaria. Același codon terminator, prin mutație A → C, devine codonul GAA care codifică pentru Glu, condiționând apariția hemoglobinei mutante Seal Rock, iar când mutația

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
rezultând hemoglobina mutantă Icaria. Același codon terminator, prin mutație A → C, devine codonul GAA care codifică pentru Glu, condiționând apariția hemoglobinei mutante Seal Rock, iar când mutația A → G modifică a doua bază a tripletei de nucleotide, rezultă codonul UCA, codificator pentru Ser, condiționând formarea hemoglobinei mutante Koya Dora. Hemoglobina Hb Wayne este determinată de o deleție a celui de al treilea nucleotid din cel de al 139-lea codon din ADN, astfel că pentru reconstituirea unui codon funcțional în ARNm

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
un nou codon stop (UAA) asigură terminarea secvenței în poziția 158. Duplicații cu mai puțin sau mai mult de trei nucleotide defazează cadrul de citire și nu sunt generatoare de hemoglobine funcționale, dacă apar în interiorul și nu la terminalul secvenței codificatoare a catenei globinice. Produși de duplicație genică apar prin evenimente de cross-over, ca alternative pentru fuziuni genice. Produsul genic rezultat (δ,β - δ, β) sau Hb anti Lepore a fost de multe ori identificat ca Hb Miyada, P. Congo și

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
ca Hb Miyada, P. Congo și P. Nilotic. Produsul așteptat anti-Kenya (Gγ, Aγ, δ, β - Aγ, δ, β) nu a fost încă identificat. Duplicațiile ca și delețiile își au originea comună în împerecheri eronate „în afara fazei” de omologie a secvenței codificatoare din ADN, urmate de cross-over neomolog (crossing-over inegal). Mutații în genele globinelor umane În genele globinelor umane au fost identificate diferite tipuri de mutații, cele mai frecvente fiind mutațiile punctiforme (fig. 16.15) care afectează un singur codon, conducând la

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
degenerării) codului genetic ori la formarea de codoni nesinonimi (mutație missense) care se finalizează cu substituție de aminoacizi sau la geneza de codoni nonsens (stop) care determină terminalizarea prematură a catenei polipeptidice, în cazul în care mutația este în interiorul secvenței codificatoare sau la prelungirea catenei polipeptidice, în cazul în care mutația afectează sectorul 3’UTR al secvenței genice. În cazul mutației missense, consecința acesteia este variabilă, depinzând de încărcătura electrică și dimensiunea aminoacidului substituit în catena polipeptidică, precum și de poziția ocupată

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
și, respectiv, Anti-Lepore (fig. 16.16). Mutațiile frameshift, de schimbare a cadrului de citire conduc la formarea de hemoglobine instabile prin alungirea catenei, ca în cazul hemoglobinei Cranston, în urma conversiei unui codon stop normal UAA într-un codon sens AGU, codificator pentru treonină (Thr), astfel că secvența care în mod normal nu este tradusă, este, de acum, tradusă și se sintetizează o catenă β mai lungă cu 11 aminoacizi, având 157 aminoacizi. În cazul hemoglobinei Constant Spring (fig. 16.17) catena

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
de o varietate de leziuni moleculare, printre care mutațiile care afectează transcrierea genei pentru catena β, prelucrarea ARNm transcris de pe această genă, rata de acumulare a β ARNm, în cursul maturării celulelor eritroide etc. Mutații în zonele pre- și post- codificatoare, ca și în interiorul secvenței codificatoare a genei pentru catena β pot produce β-talasemii. În cazul talasemiei β0 nu s-au identificat deleții ale genei Hbβ. În acest caz, se pare că are loc o descreștere a cantității de ARNm pentru

Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean (2009) [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]