400 matches
-
mutante nu sunt esențiale pentru menținerea fenotipului transformant, celulele tumorale Ag-negative au avantajul selectiv al creșterii în competiția cu efectorii răspunsului imun. Imunoselecția. Ca rezultat al instabilității genetice, unele celule tumorale pierd genele pentru antigenele inițiale și astfel ele evită efectorii răspunsului imun specific, devenind dominante în masa tumorii. Noile variante antigenice induc răspunsul imun specific, dar fenomenul schimbării specificității antigenice se repetă. Răspunsul imun nu induce schimbarea specificității antigenice a suprafeței celulei maligne, dar selectează celulele care au suferit modificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Noile variante antigenice induc răspunsul imun specific, dar fenomenul schimbării specificității antigenice se repetă. Răspunsul imun nu induce schimbarea specificității antigenice a suprafeței celulei maligne, dar selectează celulele care au suferit modificarea antigenică și astfel au devenit rezistente la acțiunea efectorilor imunitari. Diminuarea reactivității imunitare pe cale naturală sau artificială este însoțită de creșterea incidenței neoplaziilor. Imunosupresia naturală este mediată de limfocitele Ts. Antigenele tumorale par să activeze mai ușor celulele Ts decât limfocitele Th. Limfocitele Ts sunt mai numeroase la pacienții
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și pot să represeze răspunsul imun până la ineficiență totală. Reactivitatea imunitară poate diminua datorită mascării antigenelor tumorale. De exemplu, sialomucina de pe suprafața celulelor unor tumori formează un glicocalix abundent care maschează antigenele tumorale și le face inaccesibile recunoașterii imunitare și efectorilor imunitari. Sialomucina poate fi îndepărtată, in vitro, prin tratamentul celulelor cu neuraminidază de Vibrio cholerae și astfel celulele tumorale capătă sensibilitate la acțiunea litică a efectorilor imunitari. Unele tumori pot să activeze sistemul de coagulare și astfel tumora este învelită
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
un glicocalix abundent care maschează antigenele tumorale și le face inaccesibile recunoașterii imunitare și efectorilor imunitari. Sialomucina poate fi îndepărtată, in vitro, prin tratamentul celulelor cu neuraminidază de Vibrio cholerae și astfel celulele tumorale capătă sensibilitate la acțiunea litică a efectorilor imunitari. Unele tumori pot să activeze sistemul de coagulare și astfel tumora este învelită într-o rețea de fibrină. Diminuarea reactivității imunitare se poate datora inundării organismului cu antigenele tumorale. Fiind o celulă foarte activă din punct de vedere metabolic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
explică astfel: - anticorpii ar putea induce un efect imunosupresor, deoarece prin feed-back ei inhibă sinteza anticorpilor potențial citolitici; - anticorpii de amplificare imunitară sunt citofili, adică se leagă specific pe suprafața celulelor tumorale, formându-se complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale de acțiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranța se datorează lipsei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
complexe Ag-Ac, care blochează fizic atașarea efectorilor umorali sau celulari ai răspunsului imun. Într-o oarecare măsură, evoluția tumorii este condiționată de tipul anticorpilor care se sintetizează. Toleranța imunitară este un mecanism eficient de scăpare a celulelor tumorale de acțiunea efectorilor sistemului imunitar. Toleranța se datorează lipsei de reactivitate a limfocitelor Tc și B care, la contactul cu antigenele tumorale, nu se sensibilizează și nu generează răspunsul imun, deși față de alte antigene, reactivitatea lor imunitară este normală. Toleranța survine datorită stimulării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
incapacității lor de a recunoaște antigena. În concluzie, micile acumulări de celule tumorale, stimulează răspunsul imun. Dar, chiar tumorile imunogene continuă să crească în gazdele imunocompetente, datorită eficienței scăzute a răspunsului imun antitumoral in vivo. Tumorile evită acțiunea distructivă a efectorilor imunitari sau chiar blochează realizarea răspunsului imun. Capitolul 30 APOPTOZA ÎN TUMORIGENEZĂ Termenul de apoptoză provine de la cuvântul grecesc „apoptosis”, care înseamnă „căderea frunzelor”. Apoptoza, numită și moartea celulară programată genetic, este un proces înnăscut, conservat din punct de vedere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ulterioară a unei molecule ATP induce o nouă modificare care determină deschiderea conformației APAF-1. Șapte molecule APAF-1 se atașează unele de altele prin intermediul domeniului CARD și de șapte molecule de caspaza-9, rezultând în final apoptozomul, care va determina activarea caspazelor efectorii (Corvaro și Cecconi, 2004). Mutații heterozigote în gena Apaf-1 (10-15% cazuri) au fost identificate cu o frecvență redusă în cancerele gastrice și colorectale, aceste mutații reprezentând un exemplu de instabilitate microsatelitică și un marker al instabilității genomice (Yamamoto și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
FADD sau TRADD posedă propriul lor DD, cu ajutorul căruia sunt selectate pe DD receptorului activat al morții, și formează complexul de semnalizare a inducerii morții (DISC- de la death inducing signalling complex). Pe lângă DD, adaptorul FADD mai conține și un domeniu efector al morții (DED, de la death effector domain), care fixează procaspaza-8 de DISC prin interacțiune homotipică DED-DED. Concentrația locală a numeroaselor molecule de procaspază-8 de pe DISC determină activarea lor autocatalitică și eliberarea caspazei-8 active. Caspaza-8 activă induce procesarea în aval a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
semnalizare a inducerii morții (DISC). Acesta conține complexul de proteine care se asociază intracelular cu FAS; d) Proteina adaptoare FADD (domeniul morții asociat lui FAS) se leagă prin domeniul său DD de domeniul similar al lui FAS; e) DED - domeniul efector al morții din FADD leagă domeniul similar al procaspazei-8 la DISC; f) Activarea procaspazei-8 determină eliberarea caspazei-8 din DISC și translocarea sa în citoplasmă; g) Caspaza-8 clivează procaspaza-3 în caspază-3 activă; h) Caspaza-3 scindează I-CAD, care astfel nu mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de clivare în regiunea terminală. Cap. 30. Apoptoza în tumorigeneză Figura 30.2. Etapele inducerii semnalizării apoptotice de către CD95 (FAS/APO-1). FLICE se mai numește MACH, MCH5 sau caspaza-8; PARP - poli(ADP-ribozo) polimeraza; CAD - DN-aza activată de caspază; DED - domeniul efector al morții (adaptat din Muzio, 1998). Receptorul DR 3 este asemănător lui TNFR 1, însă în timp ce TNF este funcțional mai ales în limfocite și macrofagele activate, DR 3 este exprimat constitutiv în multe țesuturi. DR 3 are similitudine funcțională cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
apoptozei are loc prin trimerizarea lui TNFR1 indusă de TNF. Aceasta cauzează interacțiunea dintre domeniile morții TNFR1 și selectarea TRADD prin intermediul propriului său DD. TRADD interacționează cu capătul carboxi-terminal al domeniului morții FADD, care poate utiliza apoi propriul său domeniu efector amino-terminal spre a se lega de o regiune similară de la capătul amino-terminal al caspazei-8. Aceasta determină activarea autocatalitică a caspazei-8 și declanșarea cascadei ICE. 30.2.5. CASPAZELE Familia de proteaze cisteinice sunt denumite și caspaze (proteaze specifice cu cisteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru aceste proteine în tumori poate avea un efect dominant negativ. 30.2.6. FOLDERUL „MORȚII” Folderul morții este format din domenii proteinice de interacțiune: domeniul de selectare a caspazei CARD (caspaze recruitment domain), domeniul morții DD (death domain), domeniul efector al morții DED (death effector domain) și domeniul pirinic (PYRIN). Interacțiunile homotipice care caracterizează folderele morții sunt înalt specifice, rolul lor de bază fiind cel de auto-asamblare. DD este localizat intracelular, în timp ce DED și CARD se găsesc în proteinele adaptoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
șapte proteine care conțin domenii DED (FADD/MORT-1, CASP-8, CASP-10, C-FLIPL, DEDD/DEFT, DEDD2/FLAME-3 și PEA-15/PED). Toate aceste proteine funcționează în etape esențiale ale căii de semnalizare a apoptozei. DEDD (death effector domain containing DNA binding - domeniul efector al morții care conține situsul de legare la ADN) este o proteină exprimată abundent ubicvitar. DED de la om prezintă >98% identitate de secvență cu cel murin. DEDD prezintă capacități de legare la ADN, se localizează în nucleoli în cazul supraexprimării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de anumite caspaze și de a le inhiba. Astfel, supresorii apoptotici IAP se leagă doar de caspazele 3, 7 și 9 nu însă și de caspazele 1, 6, 8 și 10. Unele caspaze inhibate (caspazele 3 și 7) funcționează ca efectori terminali ai apoptozei și clivează diferite proteine responsabile de moartea celulară programată genetic (Reed, 1999). Din această cauză, inhibarea selectivă a caspazelor de către proteinele IAP constituie un mecanism important de reglare a apoptozei. 30.3.1. CARACTERIZAREA STRUCTURALĂ A PROTEINELOR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în amonte față de fiecare domeniu BIR. Aceste domenii sunt responsabile de majoritatea interacțiilor proteinelor IAP, incluzând inhibiția caspazelor, legarea cIAP1 și cIAP2 de TRAF (de la TNF receptor-associated factor), interacția XIAP cu proteina TAB1 și cu caspazele inițiatorii (caspaza 9) și efectorii (caspazele 3 și 7). În general, se consideră că în cazul proteinelor care conțin mai multe domenii BIR, cel de al doilea este responsabil de inhibarea caspazelor 3 și 7 (Maier și colab., 2002), iar cel de al treilea BIR
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-9. Legarea NAIP de LPS (lipopolizaharide), prin intermediul domeniului LRR, induce oligomerizarea NOD, expunerea/activarea domeniilor BIR, formarea „inflamasomului” și activarea caspazelor proinflamatorii (caspaza-1), activarea concomitentă a NAIP fiind necesară pentru supresia apoptozei care ar putea fi determinată de activarea caspazelor efectorii indusă de prezența caspazelor inițiatoare proinflamatorii. 30.3.1.5. Secvența P-loop Un alt domeniu de potențial interes, în cadrul acestei familii, este prezența unei secvențe P-loop conservată, descrisă pentru proteina NAIP. Din acest punct de vedere, proteina NAIP se aseamănă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la pacienții cu SMA (precum delețiile homozigote ale exonilor 5 și 6), pot determina producerea unei proteine trunchiate - lipsită de domeniile BIR sau cu absența completă a NAIP. O astfel de proteină trunchiată pierde capacitatea de a interacționa cu caspazele efectorii și are un efect antiapoptotic diminuat. Deși s-a demonstrat că domeniile BIR sunt inhibitori ai caspazelor, mecanismul prin care NAIP exercită efecte antiapoptotice nu este încă elucidat (Maier și colab., 2002). Inhibarea caspazelor -3 și -7 este determinată de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
domeniul BIR2 poate determina incapacitatea NAIP de a inhiba caspaza-3. Totodată, deleția exonilor 5 și 6 determină absența completă a proteinei NAIP sau generarea unei proteine truncate (absența domeniului BIR2). Consecința acestei deleții poate altera capacitatea de inhibare a caspazelor efectorii (Maier și colab., 2002). Spre deosebire de aceste deleții, pierderea extinsă a secvenței care cuprinde exonii 10 și 11 determină pierderea unei părți din BIR3 și a regiunii carboxi-terminale. Această deleție a fost identificată în unele linii celulare tumorale și se asociază
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Problemele majore nerezolvate, în realizarea unui vaccin HIV-1 sunt următoarele: • nu se cunosc epitopii majori cu reacție încrucișată între diferitele tulpini și subgrupe de virusuri, care ar reprezenta ținte adecvate pentru răspunsul imun umoral sau celular; • prevenirea infecției situsurilor inaccesibile efectorilor imunitari (din sistemul nervos central); • necunoașterea componentelor critice ale răspunsului imun care blochează infecția la nivelul mucoasei, în special când virusul este asociat celulei. Există date care susțin existența unei imunități eficiente a celulei gazdă. Asemenea date se bazează pe
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
avea loc numai prin rănirea plantelor. Sistemul virA și virG este un sistem bacterian „clasic” cu două componente în care stimularea unei proteine senzor determină autofosforilarea sa urmată de transferul grupelor fosfat la o a doua proteină cu valoare de efector (fig. 33.16). Proteinele efectoare îndeplinesc aceeași funcție în toate asemenea sisteme duale. VirA formează un homodimer localizat în membrana plasmatică internă și poate răspunde la prezența compușilor fenolici în spațiul periplasmic. Expunerea la compușii fenolici determină autofosforilarea lui VirA
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de stare și reprezintă relația dintre un eveniment și o stare. Anumite verbe sunt specificate în grad înalt și acceptă Cauză agentivă, altele sunt subspecificate și pot avea Agent, Instrument, Cauză naturală, iar pentru relațiile tematice nespecificate, autorul utilizează termenul Efector (Van Valin și Wilkins 1996127). Koontz-Garboden (2009: 84) arată că verbele cu alternanță care sunt supuse anticauzativizării au o formă nemarcată morfologic, folosită cauzativ, iar când apar cu un clitic reflexiv au utilizare incoativă. Specificul variantei tranzitive a acestor verbe
[Corola-publishinghouse/Science/84999_a_85785]
-
având cauză externă, fără a specifica modul în care are loc această schimbare. În privința situației din limba spaniolă, Koontz-Garboden (2009: 84−85) arată că subiectul verbului romper 'a rupe' poate fi Agent, Instrument, Forță naturală sau Eventualitate statică 128, adică Efector (rol tematic generalizat); verbele cauzative din spaniolă sunt derivate printr-o operație al cărei rezultat este adăugarea cliticului reflexiv se. Se este o marcă a reflexivizării; ia un predicat cu două argumente și îl reflexivizează. Koontz-Garboden (2009: 89) observă că
[Corola-publishinghouse/Science/84999_a_85785]
-
prin sine însuși' determină interpretarea anticauzativă a elementului se, diferită de cea pasivă. Diferența dintre romper 'a (se) rupe' și asesinar 'a asasina' este că romper este caracterizat printr-o denotație subspecificată în privința naturii tematice a participantului care cauzează evenimentul (Efector), iar asesinar este specificat să aibă Agent. Koontz-Garboden (2009: 104) arată că modificatorul por sí solo adaugă la sensul propoziției informația că evenimentul cauzator numit de verb are nu mai mult de un singur Efector. Koontz-Garboden (2009: 107) menționează că
[Corola-publishinghouse/Science/84999_a_85785]
-
a participantului care cauzează evenimentul (Efector), iar asesinar este specificat să aibă Agent. Koontz-Garboden (2009: 104) arată că modificatorul por sí solo adaugă la sensul propoziției informația că evenimentul cauzator numit de verb are nu mai mult de un singur Efector. Koontz-Garboden (2009: 107) menționează că predicatele de stare, cărora le lipsește atât subiectul agentiv, cât și operatorul CAUZĂ din denotație nu acceptă por sí solo: *El carro es rojo por sí solo ' Mașina este roșie prin ea înseși'. Koontz-Garboden (2009
[Corola-publishinghouse/Science/84999_a_85785]