306 matches
-
capitolele următoare, care vor trebui să găsească răspunsuri și la o întrebare capitală: de ce numai 1-2% (maxim 10%) din nefroni sunt afectați, dacă gena anormală este prezentă în celulele tuturor nefronilor? ADPKD se caracterizează și prin multiple și variate manifestări extrarenale, mai frecvent chiști hepatici, mai rar chiști în alte organe, anomalii cardiovasculare etc. Asocierea lor la manifestările renale este variabilă în familii diferite și chiar în aceeași familie la bolnavi diferiți. Desigur, explicația acestei variabilități fenotipice este importantă în planul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
este importantă în planul teoretic al cunoașterii (loci genetici diferiți, alele diferite ale unui locus, fondul genetic mediu) (8). Dar, pentru clinician, ea are o semnificație practică deosebită din două motive: uneori, debutul clinic se poate face printr-o manifestare extrarenală (HTA, ruperea unui anevrism intracerebral, prolaps de valvă mitrală etc.), care trebuie evaluată corect (mai ales în context familial); manifestările extrarenale pot condiționa prognosticul bolii pacientului, inclusiv evoluția spre IRCT. Semnele clinice ale ADPKD debutează de obicei în a treia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
clinician, ea are o semnificație practică deosebită din două motive: uneori, debutul clinic se poate face printr-o manifestare extrarenală (HTA, ruperea unui anevrism intracerebral, prolaps de valvă mitrală etc.), care trebuie evaluată corect (mai ales în context familial); manifestările extrarenale pot condiționa prognosticul bolii pacientului, inclusiv evoluția spre IRCT. Semnele clinice ale ADPKD debutează de obicei în a treia sau a patra decadă de viață (determinând denumirea inițială de boală polichistică a adultului), dar este important de reținut că pot
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de supleere 25 de pacienți, ce reprezintă 17% din totalul bolnavilor dializați pentru aceștia se cheltuie anual (pentru consumabile și medicație) peste 270.000 mii de dolari. În consecință, pentru medicii practicieni, cunoașterea cât mai perfectă a manifestărilor renale și extrarenale a ADPKD este o necesitate, iar abordarea ei genetică în context familial o obligație. De aceea, A II-a Consfătuire de Nefrologie din Moldova a realizat o punere la punct a diferitelor aspecte etiopatogenice, clinice și terapeutice ale ADPKD și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
bolii, manifestarea sa mai mult sau mai puțin completă (expresivitatea zero este egală cu nonpenetranța, nemanifestarea genei). Fenomenul de expresivitate variabilă este caracteristic genelor dominante cu manifestări multiple (pleiotropie), deci și genelor PKD care se exprimă prin anomalii renale și extrarenale variate. Înainte de a încerca explicarea fenomenului de expresivitate variabilă, este util să precizăm trei aspecte: expresivitatea în ADPKD (ca și penetranța) este dependentă de vârsta pacientului; de ex., chiștii hepatici se dezvoltă mai târziu decât chiștii renali; inițial, se credea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
acest lucru s-a dovedit inexact din cauza unei variabilități intrafamiliale, uneori importantă (24), care nu permite evaluarea evoluției bolii unui pacient pe baza evoluției ei la alți bolnavi din familie; există, evident, și o variabilitate interfamilială în manifestarea unor anomalii extrarenale în ADPKD; elocventă și importantă în practică este frecvența mai mare a anevrismelor intracraniene în unele familii (26). Sursele de variație fenotipică în ADPKD sunt: mutații în gene diferite (heterogenitate de locus); mutații diferite în aceeași genă (heterogenitate alelică); intervenția
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
apoptozei, dar mecanismul de acțiune este necunoscut. Oricum, această posibilă acțiune deschide posibilitatea unor intervenții terapeutice cu agenți inhibitori ai apoptozei. Rămâne de răspuns la o ultimă întrebare: cum se explică efectele multiple (pleiotrope) ale genelor PKD? Manifestările renale și extrarenale din ADPKD au fost considerate expresia unor perturbări ale matricei extracelulare și interacțiunii sale cu celulele. ADPKD este cert o boală (multi)sistemică ce afectează în principal țesutul conjunctiv. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
crește, iar rinichiul suferă modificări macroscopice, care pot fi evidențiate clinic și ecografic. Creșterea ulterioară a chiștilor se însoțește, la majoritatea pacienților, de o pierdere gradată a nefronilor funcționali și apariția IRC. Concomitent cu modificările renale se produc și alterări extrarenale: hepatice, cardiovasculare etc., deoarece ADPKD este o boală ereditară multisistemică. Numeroase ipoteze și cercetări experimentale au încercat să explice mecanismele prin care se formează și cresc chiștii renali. Printre acestea un loc important l-au ocupat alterarea (slăbirea) membranei bazale
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ale valvulelor cardiace, anevrisme intracerebrale sau aortice, diverticulită a colonului etc. (12). Genele care sunt implicate în producerea chiștilor renali ar trebui să aibă un rol și în patogenia acestor modificări sistemice. Pentru moment, fenomenele nu sunt clare, dar manifestările extrarenale cardiovasculare ar putea fi explicate printr-un defect al membranelor bazale și altor produse ale colagenului din matricea extracelulară care perturbă interacțiunile sale cu celulele. Descoperirea policistinelor și a structurii lor ipotetice obținută prin modelare moleculară pledează pentru o perturbare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
absenței policistinelor. Studiul distribuției subcelulare a policistinelor a confirmat prezența lor în ductele biliare și pancreatice, precum și în alte organe: criptele intestinale, miocard, mușchiul neted vascular, stratul elastic al arterelor, bronșiole etc. (15). ADPKD este o boală sistemică, dar manifestările extrarenale nu apar în toate cazurile, iar la bolnavi diferiți apar particularități de progresie a bolii (de ex., dependența de sex, rasă etc.). în aceste condiții, patogenia bolii este greu de înțeles pentru moment. Ea implică cu certitudine interacțiuni ale genelor
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
funcției renale. Capitolul 7 MANIFESTĂRILE EXTRARENALE îN ADPKD Boala polichistică renală cu transmitere autosomal dominantă (ADPKD) este o afecțiume multisistemică, produsă foarte probabil prin defecte ale interacțiunilor dintre celule și matricea extracelulară (7). Acest fapt determină o varietate de manifestări extrarenale ce implică numeroase organe și sisteme. în sinteză, aceste manifestări pot fi (4, 7, 9): gastrointestinale: chiști hepatici, fibroză hepatică congenitală, dilatații idiopatice ale căilor biliare, colangiosarcoame; chiști pancreatici; diverticuli de colon; cardiovasculare: anomalii ale valvulelor cardiace (prolaps de valvulă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și posibilitățile de a le pune în evidență, mai ales la pacienți asimptomatici. Deoarece ADPKD prezintă o evidentă heterogenitate genetică, se pune firesc întrebarea dacă între formele produse de mutația genei PKD1 sau a genei PKD2 există diferențe în manifestările extrarenale. Analizându-se manifestările renale, precum și vârsta de debut și gravitatea IRC terminale, s-a stabilit că PKD2 produce o formă mai benignă de boală decât PKD1. în acest context, există părerea că manifestările extrarenale sunt mai rare în PKD2, dar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
genei PKD2 există diferențe în manifestările extrarenale. Analizându-se manifestările renale, precum și vârsta de debut și gravitatea IRC terminale, s-a stabilit că PKD2 produce o formă mai benignă de boală decât PKD1. în acest context, există părerea că manifestările extrarenale sunt mai rare în PKD2, dar toate afectările descrise se întâlnesc în ambele forme de boală renală; ceea ce poate varia ar fi deci frecvența lor în cele două forme. Astfel, pacienții cu PKD1 au o prevalență mai mare a HTA
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ceea ce poate varia ar fi deci frecvența lor în cele două forme. Astfel, pacienții cu PKD1 au o prevalență mai mare a HTA, în special la vârste mai tinere, sub 40 de ani. Prevalența chiștilor hepatici (cea mai frecventă manifestare extrarenală) pare a fi egală după ultimele studii (Torra, 1996), deși anterior se considera că apar mai frecvent în PKD1. Credem că numărul încă mic de pacienți cu PKD2 analizați deocamdată nu permit concluzii corecte. 7.1. MANIFESTĂRILE HEPATICE, PANCREATICE ȘI
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
că apar mai frecvent în PKD1. Credem că numărul încă mic de pacienți cu PKD2 analizați deocamdată nu permit concluzii corecte. 7.1. MANIFESTĂRILE HEPATICE, PANCREATICE ȘI INTESTINALE DIN ADPKD A) CHIȘTII HEPATICI Chiștii hepatici reprezintă cea mai frecventă manifestare extrarenală a ADPKD. Pot să apară și în afara acestei boli, dar 70-90% din chiștii hepatici se însoțesc de chiști renali. Până nu de mult, chiștii hepatici erau considerați o afectare aproape fără manifestare clinică. Studii recente subliniază creșterea importanței acestei manifestări
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
a ADPKD. Pot să apară și în afara acestei boli, dar 70-90% din chiștii hepatici se însoțesc de chiști renali. Până nu de mult, chiștii hepatici erau considerați o afectare aproape fără manifestare clinică. Studii recente subliniază creșterea importanței acestei manifestări extrarenale (evidențiată prin complicații de tip compresiune, hemoragie, ruptură, infecție), datorită creșterii duratei de viață a pacienților cu ADPKD, obținută prin introducerea terapiei de supleere extrarenală și a transplantului renal (1). Astfel, treptat, începe să se vorbească de o boală polichistică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
erau considerați o afectare aproape fără manifestare clinică. Studii recente subliniază creșterea importanței acestei manifestări extrarenale (evidențiată prin complicații de tip compresiune, hemoragie, ruptură, infecție), datorită creșterii duratei de viață a pacienților cu ADPKD, obținută prin introducerea terapiei de supleere extrarenală și a transplantului renal (1). Astfel, treptat, începe să se vorbească de o boală polichistică hepatică în cadrul ADPKD. 1. Particularitățile chiștilor hepatici Chiștii hepatici se dezvoltă mai târziu decât chiștii renali. Astfel, 46% din pacienții sub 30 de ani cu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anorexie, scădere în greutate) și hepatomegalie dureroasă. Ecografic, se prezintă ca arii neomogene ce înconjoară chiștii hepatici. Din punct de vedere anatomopatologic, se aseamănă cu colangiocarcinoamele derivate din epiteliul canaliculelor biliare (3). B) CHIȘTII PANCREATICI Chiștii pancreatici sunt o manifestare extrarenală rară a ADPKD. într-un studiu recent (Torra et al., 1997), prevalența globală a chiștilor pancreatici, determinați ecografic, la bolnavii cu ADPKD a fost de 5,6%; dar, luând în considerație numai subiecții peste 30 de ani, prevalența lor crește
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ADPKD more than a renal disease. Ulterior, în urma studiilor ecocardiografice sistematice efectuate de Hossak et al. (1988), Zeier et al. (1988), incidența anomaliilor valvulare la pacienții cu ADPKD a fost estimată la 25-30%, ceea ce plasează coafectarea valvulară în rândul manifestărilor extrarenale relativ frecvente. Clinic, pacienții pot prezenta palpitații și/sau dureri toracice anterioare atipice, auscultația cordului putând depista sufluri sistolice mitrale sau tricuspidiene, de obicei protosistolice, mai rar holosistolice sau cu aspectul clasic al bolii Barlow (click suflu telesistolic). Se pot
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
și lipsa unei clasificări adecvate nu au permis concluzii pertinente. Identificarea celor două forme de boală polichistică renală ADPKD și ARPKD și studiile detaliate, clinice și genetice ale ADPKD au permis fundamentarea noțiunii de boală sistemică, cu manifestări renale și extrarenale. După chiștii hepatici și afectarea valvulară și aortică, manifestările intracerebrale (îndeosebi anevrismele intracraniene) sunt prezente la bolnavii cu ADPKD. Evenimentele neurologice majore și acute ce survin cel mai frecvent în cazul pacienților cu ADPKD sunt hemoragia intracerebrală primară și infarctul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
hipertensiunii arteriale și hemoragia subarahnoidiană, consecință a ruperii unui anevrism intracranian (Pirson și Chauveau, 1995) (10). Mult mai rare sunt chiștii arahnoidieni sau diferite malformații arterio-venoase intracerebrale. De aceea, identificarea unui pacient cu ADPKD impune o evaluare atentă a manifestărilor extrarenale, inclusiv a celor intracraniene, responsabile deseori de un deces precoce. înainte de a descrie aceste manifestări intracerebrale vom preciza că ele se întâlnesc în ambele forme de boală polichistică a adultului, PKD1 și PKD2. A) ANEVRISMELE INTRACRANIENE Anevrismele intracraniene sunt definite
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
sau bilateral. între 30-59 de ani se cere prezența a minimum doi chiști în fiecare rinichi, iar peste 60 de ani cel puțin 4 chiști în fiecare rinichi. Subliniem din nou că anamneza familială, rinichii măriți și prezența unor manifestări extrarenale sunt argumente suplimentare de diagnostic. Spre exemplu, la pacienții cu IRC avansată pot apărea chiști multipli dobândiți; această situație este ușor de diferențiat de ADPKD prin faptul că rinichii sunt mici sau normali, conturul renal este neted, anamneza familială negativă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de diferite dimensiuni, situați în cortex sau medulară. Dacă boala se asociază cu un istoric familial pozitiv și chiști hepatici, atunci diagnosticul de ADKD este cert. Dificultăți pot apare: la tineri cu risc de boală, dar fără manifestări renale sau extrarenale; în formele cu implicare renală asincronă sau asimetrică; în cazurile în care anamneza familială este incertă sau negativă (4, 9, 12). în toate aceste cazuri se va recurge la proceduri imagistice performante (CT sau MRI) și analize de înlănțuire genică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
boala von Hippel-Lindau, sdr. oro-facio-digital), recesive (sdr. Meckel, sdr. Jeune, sdr. Zellweger etc.) sau boli cromosomice 2. Diagnosticul diferențial la copil va fi discutat în capitolul 8.3. Diagnosticul se bazează în special pe asocierea, uneori caracteristică, a diferitelor malformații extrarenale. Bolile renale chistice negenetice pot pune uneori probleme de diagnostic diferențial cu ADKD; istoricul familial negativ, aspectul clinic și absența implicării altor organe permit totuși deosebirea facilă a bolilor renale chistice negenetice și ADKD. De remarcat că unele forme incluse
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
renale chistice sunt clasificate (4) în două mari categorii: boli renale chistice genetice și boli negenetice (v. tabelul 1, cap. 1). ADPKD face parte din prima categorie de boli renale chistice ereditare, fiind o afecțiune multisistemică, cu manifestări renale și extrarenale (hepatice, cardiace, vasculare, digestive etc.) (16). Diagnosticul ADPKD se poate intui pe baza anamnezei familiale, a examenului fizic sau a datelor de laborator, dar el se bazează pe explorările imagistice (3). Diagnostic imagistic al ADPKD se poate realiza prin radiografie
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]