445 matches
-
legarea de receptorii specifici VEGFR 1, VEGFR 2 determină activarea unor căi de semnalizare cu rol în proliferarea, migrarea și invazia celulelor endoteliale. Adițional, VEGF poate funcționa și ca citokină exercitând efecte directe asupra celulelor stelate hepatice, celulelor Kupffer și hepatocitelor și mediază modificările de la nivelul membranei bazale vasculare și matricei interstițiale. Supraexpresia VEGF a fost găsită în nodulii hepatici displazici și în ficatul cu ciroză sugerând rolul VEGF în angiogeneza tumorală. Mai mult, a fost descrisă o creștere progresivă a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
a fost descrisă și în liniile celulare infectate cu VHC. Mulți pacienți au prezentat în stadiile avansate ale bolii hepatice niveluri crescute de lipozaharide care contribuie la activarea acestei căi. Activarea NF-κB în boala hepatică nu este restricționată doar la hepatocite, ci afectează și alte compartimente celulare incluzând macrofagele, celulele stem hepatice și miofibroblaștii hepatici, care se consideră că au origine în celulele stem hepatice. Numeroase studii susțin ipoteza că inflamația nu este întotdeauna asociată cu boala hepatică cronică, însă contribuie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și astfel se dezvoltă într-un context de leziuni hepatocitare, regenerare, celule inflamatorii și miofibroblaști activați. Rolul important al căii NF-κB în ficat este susținut de constatarea că ablația genetică a reglatorilor căii NF-κB în modelele murine determină leziuni ale hepatocitelor, fibroză și CHC, în lipsa unor mutații în oncogenele sau genele supresoare tumorale. Rezultatele acestor studii de inducere experimentală a CHC subliniază atât rolul căii NF-κB în progresia bolii hepatice cronice, cât și existența unei legături între leziunile hepatocitare, inflamație, fibroză
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ar putea fi determinate de anomalii ale unor căi de semnalizare celulară apărute pe parcursul tumorigenezei, la care se adaugă originea celulară diferită. În CHC umane și în cele induse experimental, prin compararea profilului expresiei genelor hepatoblastelor cu profilul expresiei genelor hepatocitelor mature, s-a arătat că un pattern al expresiei genice similar hepatoblastelor fetale se asociază cu un prognostic nefavorabil. Acest subtip de CHC ale cărui celule prezintă trăsături de celule stem hepatice (CSC hepatice) au o expresie crescută a AFP
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
trăsături de celule stem hepatice, ceea ce dovedește că originea CSC hepatice este diferită, fiind necesare cercetări suplimentare pentru a stabili dacă această heterogenitate a CSC hepatice este datorată transformării diferitelor tipuri de progenitori/celule stem hepatice sau apar prin dediferențierea hepatocitelor mature. Prin studii de imunofenotipare s-a arătat că 28- 50% dintre CHC conțin celulele progenitoare/celule biliare care exprimă markerii CK7 și CK19, alături de care se găsesc celule cu fenotip intermediar între progenitori și hepatocite mature, considerați a fi
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
sau apar prin dediferențierea hepatocitelor mature. Prin studii de imunofenotipare s-a arătat că 28- 50% dintre CHC conțin celulele progenitoare/celule biliare care exprimă markerii CK7 și CK19, alături de care se găsesc celule cu fenotip intermediar între progenitori și hepatocite mature, considerați a fi progenitori celulari a căror diferențiere a fost ,,arestată”. Expresia CK19 la nivelul celulelor CHC se asociază cu un risc crescut de recidivă tumorală posthepatectomie și cu un prognostic nefavorabil [136]. Peste 50% dintre focarele displazice mici
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CK19 la nivelul celulelor CHC se asociază cu un risc crescut de recidivă tumorală posthepatectomie și cu un prognostic nefavorabil [136]. Peste 50% dintre focarele displazice mici (≤ 1 mm) care sunt leziuni premaligne timpurii sunt alcătuite din celule progenitoare și hepatocite cu fenotip intermediar. Cercetări recente au identificat un subtip de CHC agresiv ale cărui celule cu trăsături de progenitori celulari exprimă un marker oncofetal SALL4, fiind considerat o posibilă țintă terapeutică. Ca și alți markeri de celule stem, SALL4 prezintă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ale cărui celule cu trăsături de progenitori celulari exprimă un marker oncofetal SALL4, fiind considerat o posibilă țintă terapeutică. Ca și alți markeri de celule stem, SALL4 prezintă o expresie crescută la nivelul progenitorilor celulari hepatici și este absentă în hepatocitele adulte. Pacienții cu CHC care prezintă un nivel crescut al expresiei SALL4 au un prognostic nefavorabil [137]. Markeri pentru identificarea CSC hepatice Similar altor tumori solide maligne, existența CSC hepatice și implicarea lor în patogeneza CHC a fost dovedită prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
patogeneza CHC a fost dovedită prin numeroase studii. Prin metoda imunohistochimică a fost analizată imunoreactivitatea CSC la diferiți markeri precum EpCAM(CD326), CD133, CD90, CD44, CD24, CD13, fiind evidențiată o expresie imunohistochimică heterogenă, datorată cel mai probabil diferitelor origini celulare (hepatocite dediferențiate, progenitori celulari hepatici, celule derivate din măduva osoasă sau celulele din sângele periferic)[138]. Pentru izolarea CSC hepatice se pot utiliza metode de sortare a celulelor activate (fluorescente sau magnetice), identificarea celulelor SP (side population) prin colorare cu Hoechst
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin colorare cu Hoechst 33342 sau a CSC care prezintă activitate crescută ALDH (aldehyde dehydrogenase) ce conferă rezistența la chimioterapie. EpCAM (CD326) este un marker epitelial a cărui imunocolorație este prezentă în aproape toate celulele carcinoamelor, dar este absentă în hepatocitele adulte normale. Prezența imunoreactivității pentru EpCAM în CSC hepatice la nivelul leziunilor precursoare hepatice a evidențiat rolul de biomarker utilizat pentru identificarea CHC în stadiul timpuriu [139]. Utilizarea unui sistem bazat pe investigarea expresiei imunohistochimice pentru EpCAM și AFP a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
procesele de semnalizare celulară și de transcripție sunt supraexprimate în CHC asociat infecției cu VHB fără ciroză, comparativ cu CHC asociat cu ciroză, ceea ce dovedește că infecția cu VHB prin integrarea genomului viral în celula gazdă determină transformarea malignă a hepatocitelor în absența cirozei. Același studiu a găsit un număr redus de gene (8 gene) exprimate diferit în cazurile de CHC asociat infecției cu VHC cu și fără ciroză [146, 147]. Efectele proteinelor virale au fost studiate singure sau în combinație
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de aproximativ 3200 de perechi de baze, parțial bicatenar, prezentând o catenă lungă L(-) și una scurtă S (+). La nivelul nucleocapsidei sunt prezente polimeraza și timidin kinaza [148, 149]. Virusul hepatitic B poate avea efecte oncogenice directe și indirecte asupra hepatocitelor, deși această ipoteză suscită încă numeroase dezbateri. Un efect direct este reprezentat de integrarea ADN viral în genomul hepatocitelor unde acționează ca agent mutagenic (mutageneză inserțională) producând anomalii cromozomiale (duplicații, deleții, translocații, inversiuni etc.), inactivări ale genelor supresoare tumorale și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nivelul nucleocapsidei sunt prezente polimeraza și timidin kinaza [148, 149]. Virusul hepatitic B poate avea efecte oncogenice directe și indirecte asupra hepatocitelor, deși această ipoteză suscită încă numeroase dezbateri. Un efect direct este reprezentat de integrarea ADN viral în genomul hepatocitelor unde acționează ca agent mutagenic (mutageneză inserțională) producând anomalii cromozomiale (duplicații, deleții, translocații, inversiuni etc.), inactivări ale genelor supresoare tumorale și activări ale proto-oncogenelor ce duc la o instabilitate genomică. Integrarea genomului VHB în nucleul celulei gazdă este un proces
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
deoarece nu se cunoaște rolul ei in infecția virală acută/cronică. Proteina HBx este o proteină reglatoare multifuncțională care exercită multiple acțiuni la nivel celular. Este implicată în replicarea virală, în transcripția VHB cccADN și contribuie la transformarea malignă a hepatocitelor printr-o serie de mecanisme reprezentate de modificarea expresiei unui număr mare de gene celulare, microARN-uri și lnc-ARN-uri, factori nucleari și citoplasmatici. Proteina virală HBx funcționează ca activator transcripțional pentru diferite gene virale și gene ale celulei gazdă implicate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
induce steatoză hepatică, un important co-factor pentru boala hepatică cronică și CHC, prin activarea transcripțională a SREBP 1 și PPAR-γ [172] și lipogeneza în celulele tumorale mediată de receptorul X hepatic [173, 174]. Indirect, infecția cu VHB cauzează leziuni ale hepatocitelor prin intermediul sistemului imun, inflamației cronice, apoptozei, regenerării și leziunilor oxidative ale ADN. Interacțiunile organismului gazdă cu virusul hepatitic ar putea contribui la hepatocarcinogeneză prin mai multe mecanisme: pentru a combate infecția virală organismul gazdă induce un răspuns imun intens cu
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
apoptozei, regenerării și leziunilor oxidative ale ADN. Interacțiunile organismului gazdă cu virusul hepatitic ar putea contribui la hepatocarcinogeneză prin mai multe mecanisme: pentru a combate infecția virală organismul gazdă induce un răspuns imun intens cu limfocite T care determină necroza hepatocitelor, inflamație și ulterior regenerare, procese care duc în final la carcinogeneză. În majoritatea cazurilor infecția este acută și numai într-un procent mic de cazuri se dezvoltă o infecție cronică activă, cu cicluri necroză-inflamație-regenerare, această replicare continuă a hepatocitelor realizând
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
necroza hepatocitelor, inflamație și ulterior regenerare, procese care duc în final la carcinogeneză. În majoritatea cazurilor infecția este acută și numai într-un procent mic de cazuri se dezvoltă o infecție cronică activă, cu cicluri necroză-inflamație-regenerare, această replicare continuă a hepatocitelor realizând un context propice pentru acumularea și propagarea mutațiilor, cu instabilitate genomică consecutivă [175];un alt mecanism propus se bazează pe interacțiunile dintre virusul hepatitic și reticulul endoplasmatic care ar provoca stresul reticulului endoplasmatic și ar induce stresul oxidativ care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
mutații și ar activa celulele stelate hepatice;s-a sugerat că VHB ar putea induce hepatocarcinogeneza și prin unele mutații ale virusului care să-i permită acestuia să ,,evite” sistemul imun al organismului gazdă și/sau să fie reținut în hepatocite determinând lezarea acestora [176, 177]. Genotipurile VHB Secvențierea genomică a VHB a permis identificarea a 8 genotipuri notate de la A la H. Genotipurile VHB prezintă o distribuție diferită atât geografică cât și etnică [178, 179]. Genotipul C al VHB, frecvent
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
acestora [176, 177]. Genotipurile VHB Secvențierea genomică a VHB a permis identificarea a 8 genotipuri notate de la A la H. Genotipurile VHB prezintă o distribuție diferită atât geografică cât și etnică [178, 179]. Genotipul C al VHB, frecvent întâlnit în hepatocitele maligne se asociază cu seroconversia HBe, determină leziuni hepatice mult mai severe și ciroză hepatică comparativ cu genotipul B [180, 181]. Un studiu recent a arătat că subtipul e al genotipului C (Ce) reprezintă un factor de risc pentru dezvoltarea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
core și proteinele E1, E2) și non-structurale (NS1,NS2, NS3, NS4A, NS5A și NS5B). Carcinogeneza hepatică indusă de VHC diferă față de cea indusă de VHB și se datorează în special efectelor indirecte care determină acumularea de anomalii genetice la nivelul hepatocitelor în cursul succesiunilor inflamație- necroză-regenerare. O teorie admite că ciclurile continue de moarte hepatocitară cauzată de răspunsurile imune față de infecția virală și regenerarea hepatocitară consecutivă ar realiza un context favorabil acumulării și propagării mutațiilor. VHC nu se integrează în genomul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
că ciclurile continue de moarte hepatocitară cauzată de răspunsurile imune față de infecția virală și regenerarea hepatocitară consecutivă ar realiza un context favorabil acumulării și propagării mutațiilor. VHC nu se integrează în genomul celulei gazdă, replicarea virală având loc în citoplasma hepatocitelor [186]. Se consideră că nu are un efect citotoxic direct, hepatita fiind rezultatul unei reacții a sistemului imun al gazdei față de VHC care infectează hepatocitele. Evoluția naturală a infecției cu VHC este spre fibroză și ciroză și ulterior spre CHC
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
mutațiilor. VHC nu se integrează în genomul celulei gazdă, replicarea virală având loc în citoplasma hepatocitelor [186]. Se consideră că nu are un efect citotoxic direct, hepatita fiind rezultatul unei reacții a sistemului imun al gazdei față de VHC care infectează hepatocitele. Evoluția naturală a infecției cu VHC este spre fibroză și ciroză și ulterior spre CHC. Datorită asocierii cirozei cu CHC, mecanismele moleculare ale carcinogenezei mediate prin VHC sunt intens discutate în contextul inflamației cronice, steatozei și fibrozei hepatice. Patogeneza CHC
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
mediate prin VHC sunt intens discutate în contextul inflamației cronice, steatozei și fibrozei hepatice. Patogeneza CHC asociat infecției cu VHC nu este încă complet elucidată, fiind elaborate mai multe ipoteze privind implicarea interacțiunilor dintre VHC și/sau proteinele virale și hepatocite în tumorigeneza hepatică. În acest sens au fost avansate următoarele explicații: VHC și/sau proteina virală core interacționează cu celulele dendritice, importante pentru activarea celulelor T;VHC poate cauza stresul reticulului endoplasmatic cu efecte procarcinogene asociate;procesul inflamator cronic asociat
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
diagnostic pentru diferențierea leziunilor mucinoase, cu o specificitate de 96%, dar valoarea lor diagnostica în unele studii rămâne inferioară ACE intrachistic. Din acest motiv, evaluarea genomică a lichidului intrachistic trebuie rezervată cazurilor foarte bine selecționate [45-47]. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor și hepatocite growth factor au fost găsite în concentrație mai mare în chisturile inflamatorii față de IPMN[48]. Micro ARN mir-155 și mir-21 s-ar corela cu invazivitatea, iar mir 196a ar fi mai frecvent întâlnit la subtipul intestinal [49]. Genele Kras și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Nicolae Rednic () [Corola-publishinghouse/Science/92197_a_92692]
-
metabolice sau hemodinamice se asociază cu alterări vasculare diseminate, sindromul insulinorezistenței este privit ca factorul patogenic inițiator și accelerator al procesului aterosclerozei (25, 38). Particularitățile insulinorezistenței din aceste sindroame clinice sunt indicate în capitolele .... „Sindromul insulinorezistenței”, .... „Adipocitul”, .... „Celula musculară” și .... „Hepatocitul”. Aceste celule reprezintă sedii importante pentru insulinorezistență sau surse importante de molecule ce induc insulinorezistența în alte țesuturi. Celula endotelială este celula care răspunde la insulina plasmatică crescută prin modificările funcționale sau anatomice specifice disfuncției endoteliale sau aterosclerozei (18, 19
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Cristian Guja, Ovidiu Brădescu () [Corola-publishinghouse/Science/92243_a_92738]