834 matches
-
141). Dimpotrivă, adiponectina ar putea fi considerată o citokină protectoare, întrucat ea scade în excesul ponderal, paralel cu creșterea gradului insulinorezistenței (120), fiind în consecință un hormon antidiabetic (90, 172), mai important, poate, pentru diabetogeneză decât rezistina (90). Adiponectina scade insulinorezistența independent de obezitate, corelând bine cu markerii proinflamatori (27, 172). Rolul său protector este dublu: atât în diabetogeneză cât și al aterogenezei (48, 62). Factori de creștere, ca de altfel și alte citokine, sunt sintetizați că precursori transmembranari, având o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
și proinflamator (40, 53, 97, 104, 105, 107, 106, 192, 226). Are însă o relație specială cu țesutul adipos unde participă în diferențierea preadipocitelor către adipocitele mature (169). În ultimii ani TNF-? a fost implicată în complexă relație dintre obezitate, insulinorezistența și T2DM ( 7, 52 186, 188, 230). În adevăr țesutul adipos al obezilor produce cantități mari de TNF-?. El este hiperexprimat (up-reglat) în mușchi și adipocite la persoanele obeze versus normoponderale, fiind important mediator al insulinorezistenței premergătoare T2DM (67, 188
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
complexă relație dintre obezitate, insulinorezistența și T2DM ( 7, 52 186, 188, 230). În adevăr țesutul adipos al obezilor produce cantități mari de TNF-?. El este hiperexprimat (up-reglat) în mușchi și adipocite la persoanele obeze versus normoponderale, fiind important mediator al insulinorezistenței premergătoare T2DM (67, 188). Depleția organismului de TNF-? folosind anticorpi chimerici sau obținută la șoarecii knok-out pentru genă TNF-? ori pentru receptorii săi, se însoțește de o ameliorare netă a insulinoresistenței (115, 230,). Recent, Rosenzweig și col. (188) sugerează că
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a insulinoresistenței (115, 230,). Recent, Rosenzweig și col. (188) sugerează că efectele TNF-? asupra fosforilării tirozinei receptorului insulinic sunt mediate pe calea scăderii activității izoformei δ a proteinkinazei C (PKC) de către insulină. Prin această interrelație TNF-? poate interveni în inducerea insulinorezistenței în mușchi. Acest efect s-ar putea realiza și paracrin, întrucat și mușchiul este un sediul al producției TNF-?. Totuși, mecanismele insulinorezistenței induse de TNF-? nu pare a fi legat de inhibarea transportului de glucoză în celula, întrucat șoarecii transgenici
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
scăderii activității izoformei δ a proteinkinazei C (PKC) de către insulină. Prin această interrelație TNF-? poate interveni în inducerea insulinorezistenței în mușchi. Acest efect s-ar putea realiza și paracrin, întrucat și mușchiul este un sediul al producției TNF-?. Totuși, mecanismele insulinorezistenței induse de TNF-? nu pare a fi legat de inhibarea transportului de glucoză în celula, întrucat șoarecii transgenici (anulați pentru expresia genei TNF-?) nu influențează transportul glucozei în mușchi (31). Administrarea în vivo a TNF-? abolește complet acțiunile hemodinamice ale
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
citokine, inclusiv a TNF-? (222). Creșterea TNF-? induce hiperexpresia moleculelor de adeziune ICAM prin intermediul NF-kB. Activarea kinazei AMP previne inducerea expresiei ICAM de către TNF-? inhibând transcrierea NF-kB, probabil prin scăderea acetilării lor (108). Recent, TNF-? a fost implicată în inducerea insulinorezistenței din sarcina. Secreția crescută a acestei citokine nu se datorește hiperproducției în adipocite (așa cum am fi tentați să credem), ci producției crescute în placenta (119). 4.3. Interleukina-6 (ÎL-6) ÎL-6 este o citokină majoră, produsă în primul rând în țesutul
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
datorește hiperproducției în adipocite (așa cum am fi tentați să credem), ci producției crescute în placenta (119). 4.3. Interleukina-6 (ÎL-6) ÎL-6 este o citokină majoră, produsă în primul rând în țesutul adipos, care acționează direct sau prin intermdiul TNF-? inducând insulinorezistența (115, 154). Rolul său în inducerea reacției inflamatorii “de intensitate joasă” (115) este bine definit (154). Nu trebuie uitat însă că hiperinsulinemia (întâlnită în sindromul insulinorezistenței, inclusiv în unele etape ale evoluției T2DM) poate crește producția de ÎL-6 (115), întrucât
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
în primul rând în țesutul adipos, care acționează direct sau prin intermdiul TNF-? inducând insulinorezistența (115, 154). Rolul său în inducerea reacției inflamatorii “de intensitate joasă” (115) este bine definit (154). Nu trebuie uitat însă că hiperinsulinemia (întâlnită în sindromul insulinorezistenței, inclusiv în unele etape ale evoluției T2DM) poate crește producția de ÎL-6 (115), întrucât se știe că insulină este un imunostimulator puternic (26). Producția de ÎL-6 poate afecta metabolismul lipidic din celulele musculare, după cum și lipidele tisulare (în special din
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
probabil de receptori solubili pentru ÎL-6 care pot fi determinați în sânge (154). Interesant de notat că ÎL-6 este exprimat și în celulele β pancreatice, fără a se cunoaște încă semnificația fiziologica sau fiziopatologica a prezenței sale. Este posibil ca insulinorezistența să fie un inductor al producției β celulare de ÎL-6, care prin suprasolicitare să conducă la o disfuncție secretorie insulinică (197). Între proteină C reactiva (unul din principalii reactanți de faza acută secretați în ficat) și ÎL-6 există o corelație
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
insulină stimulează sinteză acestuia. Totuși studiile clinice nu au putut demonstra o creștere a PĂI-1 în cursul perfuziei cu insulină când se realizează concentrații plasmatice mari ale acesteia. Se pare că valorile crescute ale PĂI-1 sunt corelate mai bine cu insulinorezistența decât cu insulinemia per se. Un stimulator al PĂI-1 poate fi reprezentat de trigliceridele plasmatice. S-a demonstrat că alături de trigliceride și lipoproteina A poate determina creșterea sintezei de PĂI-1 de către celulele endoteliale (24). Corelația lui cu obezitatea viscerala sugerează
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
cu insulinemia per se. Un stimulator al PĂI-1 poate fi reprezentat de trigliceridele plasmatice. S-a demonstrat că alături de trigliceride și lipoproteina A poate determina creșterea sintezei de PĂI-1 de către celulele endoteliale (24). Corelația lui cu obezitatea viscerala sugerează importantă insulinorezistenței în explicarea modificărilor fibrinolizei, celulele adipoase fiind o importantă sursă de PĂI-1. De altfel între PĂI-1, adipozitatea viscerala, insulinorezistența și hiperinsulinism există o bună corelație. Toate tulburările metabolice din sindromul rezistenței la insulină (insulinemia, IMC, raportul talie/șold, trigliceridele, si
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
trigliceride și lipoproteina A poate determina creșterea sintezei de PĂI-1 de către celulele endoteliale (24). Corelația lui cu obezitatea viscerala sugerează importantă insulinorezistenței în explicarea modificărilor fibrinolizei, celulele adipoase fiind o importantă sursă de PĂI-1. De altfel între PĂI-1, adipozitatea viscerala, insulinorezistența și hiperinsulinism există o bună corelație. Toate tulburările metabolice din sindromul rezistenței la insulină (insulinemia, IMC, raportul talie/șold, trigliceridele, si HDL colesterolul) se corelează puternic cu nivelul plasmatic al PĂI-1. Țesutul adipos visceral și cel subcutanat abdominal au rol
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
s-a întâlnit atât la persoanele diabetice, la rudele de gradul I ale bolnavilor de diabet cât și la cei fără diabet dar care aveau rezistență la insulină. Pornind de la ipoteza că nivelul plasmatic al PĂI-1 se corelează cu gradul insulinorezistenței, s-au făcut studii privind efectul medicamentelor care scad rezistență la insulină asupra PĂI-1. Într-un studiu efectuat asupra unor pacienți obezi nediabetici, tratamentul cu metformin pe o durată de 4 luni a redus semnificativ IMC, insulinemia a jeun, iar
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
producția de PĂI-1; - determina sensibilizarea plachetelor la acțiunea inhibitorie a NO și prostaciclinei, cu scăderea adeziunii și agregabilității plachetare și reduce proprietățile proagregante ale unor agoniști (PGE1, PGE2); - insulină are efecte antiinflamatorii, la nivelul monocitelor fiind identificați receptori pentru insulină. Insulinorezistența, întâlnită la majoritatea persoanelor cu T2DM, este caracterizată prin alterări multiple metabolice și celulare, hiperinsulinemia exercitând efecte pe secreția de neuropeptide, pe celulele musculare netede, celulele endoteliale, eritrocite, plachetele sangvine și leucocite. Eritrocite În reglarea eritropoiezei la om intervin variate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
unor boli hematologice, datorate rezistenței la eritropoietină sau concentrației inadecvate de eritropoietină. În ceea ce privește relația în vivo dintre insulină și nivelul eritrocitelor, Barberi și colab. au evidențiat în 2001 (9, 10) existența unei relații între numărul eritrocitelor și hiperinsulinemie și/sau insulinorezistența. Mai mult, ei au observat o puternică corelație între parametrii hematologici și principalele componente ale sindromului de insulinorezistența, sugerând că nivelul crescut al eritrocitelor reprezintă un nou component al sindromului de insulinorezistența. Deoarece numărul și masa eritrocitelor influențează proprietățile reologice
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
și nivelul eritrocitelor, Barberi și colab. au evidențiat în 2001 (9, 10) existența unei relații între numărul eritrocitelor și hiperinsulinemie și/sau insulinorezistența. Mai mult, ei au observat o puternică corelație între parametrii hematologici și principalele componente ale sindromului de insulinorezistența, sugerând că nivelul crescut al eritrocitelor reprezintă un nou component al sindromului de insulinorezistența. Deoarece numărul și masa eritrocitelor influențează proprietățile reologice ale sângelui, nivelul eritrocitelor poate fi considerat un puternic predictor independent al evenimentelor cardiovasculare acute majore, putând explică
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
relații între numărul eritrocitelor și hiperinsulinemie și/sau insulinorezistența. Mai mult, ei au observat o puternică corelație între parametrii hematologici și principalele componente ale sindromului de insulinorezistența, sugerând că nivelul crescut al eritrocitelor reprezintă un nou component al sindromului de insulinorezistența. Deoarece numărul și masa eritrocitelor influențează proprietățile reologice ale sângelui, nivelul eritrocitelor poate fi considerat un puternic predictor independent al evenimentelor cardiovasculare acute majore, putând explică, în parte, rata crescută a evenimentelor cardiovasculare ce apar la pacienții cu sindrom de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
Deoarece numărul și masa eritrocitelor influențează proprietățile reologice ale sângelui, nivelul eritrocitelor poate fi considerat un puternic predictor independent al evenimentelor cardiovasculare acute majore, putând explică, în parte, rata crescută a evenimentelor cardiovasculare ce apar la pacienții cu sindrom de insulinorezistența. S-a constatat că hematocritul crescut exercita un efect negativ puternic asupra funcției endoteliale a arteriolelor de rezistență din mușchii scheletici, probabil prin scăderea biodisponibilității de NO (159). O relație interesantă între metabolismul fierului și diabet a fost făcută de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
PĂI-1, γ globulinelor și scăderea albuminei, se asociază cu apariția ulterioară a T2DM (54, 158, 160, 218). Mecanismul prin care numărul leucocitelor crește riscul de IFG și T2DM, rămâne totuși neclar. O posibilă explicație a legăturii dintre numărul leucocitelor și insulinorezistența este că ambele reflectă o activare a sistemului imun, știut fiind că activarea sistemului imun produce un declin al sensibilității la insulină. S-a demonstrat că interleukina-6, factor important de diferențiere leucocitara, este produs mai ales la nivelul țesutului adipos
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a demonstrat că interleukina-6, factor important de diferențiere leucocitara, este produs mai ales la nivelul țesutului adipos, eliberarea sa fiind mai mare la obezi (152). Se poate deci presupune că ÎL-6, pe lângă creșterea numărului de leucocite, se asociază și cu insulinorezistența. Această constatare este sprijinită și de observația că polimorfismul unui singur nucleotid al genei ÎL-6 se asociază cu creșterea numărului de leucocite și scăderea insulinosensibilității (57). O altă legătură posibilă între numărul leucocitelor și sensibilitatea la insulină este reprezentată de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
între numărul leucocitelor și sensibilitatea la insulină este reprezentată de hormoni, pe suprafața leucocitelor existând receptori pentru anumiți hormoni, cu rol în producția și maturarea leucocitelor. O parte din acești hormoni, ca insulină, cortizolul și hormonii sexuali, sunt asociați cu insulinorezistența. (190) Plachetele sangvine Principala funcție a plachetelor sangvine este aderarea la suprafețele subendoteliale lezate, urmată de eliberarea conținutului granulelor intracelulare și agregare, cu formarea trombilor, ca răspuns la stimulii generați de endoteliul vascular lezat. Stimulii proagreganți includ trombina, colagenul, epinefrinele
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
a elucida anomaliile proteinei G, știut fiind că alterarea activității acesteia, afectează modul în care plachetele răspund la antiagreganți. Ipoteza că plachetele se comportă diferit în cele două tipuri de diabet (T1DM și T2DM) necesită o discuție pe tema rolului insulinorezistenței în hiperagregabilitatea plachetară din diabet. Plachetele sunt ținte ale acțiunii insulinei, având receptori insulinici funcționali capabili să lege insulină și să se autofosforileze. Insulină, prin scăderea numărului receptorilor α2 adrenergici plachetari, alterează acțiunea epinefrinelor, cu diminuarea răspunsului plachetar la stimulii
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte, Aura Lazăr () [Corola-publishinghouse/Science/92266_a_92761]
-
crescută a complicațiilor vasculare la pacienții diabetici. 2. Obezitatea, aparent cea mai frecventă tulburare a metabolismului lipidic, se întâlnește în proporție de până la 80% din cazurile de T2DM. 3. Eliberarea acizilor grași din țesutul adipos poate induce un grad de insulinorezistență la nivelul ficatului și țesutului muscular prin competiție cu metabolizarea glucozei. Excesul de acizi grași liberi (AGL) inhibă utilizarea periferică a glucozei, stimulând secreția insulinică. Se pare că în T2DM, AGL nu stimulează suficient secreția de insulină necesară utilizării lor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
O serie de studii prospective au arătat existența unei corelații pozitive între concentrația plasmatică a AGL și apariția T2DM. Astfel, concentrația plasmatică a AGL poate fi considerată un factor predictor pentru apariția diabetului zaharat insulino-independent. De menționat însă faptul că insulinorezistența, produsă de lipoliza tisulară crescută, poate fi mai mare decât o sugerează concentrația plasmatică a AGL, o parte a acestora fiind utilizată în țesuturi în locul glucozei și astfel nu mai ajunge în circulație. 4. Secreția de insulină și rezistența periferică
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
glucoză, insulină și acizi grași. Lipoprotein lipaza poate exercita și un efect indirect asupra riscului vascular prin direcționarea acizilor grași liberi spre diferite țesuturi. Reglarea expresiei lipazei în mușchiul scheletic și țesutul adipos este de obicei reciprocă. În sindromul de insulinorezistență, activitatea musculară a LPL este scăzută și puternic corelată cu insulinosensibilitatea. Reducerea activității LPL poate conduce la obezitate abdominală prin direcționarea acizilor grași de la nivel muscular (locul de oxidare) spre adipocite (locul de depozit). În timp ce obezitatea abdominală intensifică producția de
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]