238 matches
-
mecanism necunoscut), unde se atașează de heparan-sulfatul de pe suprafața celulelor endoteliale (fig.24). De la acest nivel, prin difuziune laterală, LPL este transferată pe fața luminală a endoteliului, fiind în interacțiune electrostatică cu acesta prin intermediul polizaharidelor membranare. Condiția esențială pentru inițierea lipolizei este atașarea enzimei de membrana plasmatică endotelială (60). În plasmă, LPL hidrolizează triacilglicerolul conținut în lipoproteine, în special din chilomicroni și VLDL (very low density lipoprotein), rata hidrolizei fiind direct proporțională cu mărimea particulelor lipoproteice. Obișnuit, rata hidrolizei chilomicronilor este
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
hidrolizei fiind direct proporțională cu mărimea particulelor lipoproteice. Obișnuit, rata hidrolizei chilomicronilor este de două ori mai mare decât a VLDL, în ambele cazuri acțiunea enzimei desfășurându-se până când aproximativ 75% din triacilgliceroli sunt hidrolizați. Acizii grași liberi rezultați în urma lipolizei sunt preluați de diferite țesuturi, unde sunt utilizați fie ca sursă energetică, fie ca substrat al procesului de re-esterificare al alfa-glicerol-fosfatului celular. Reglatorii naturali ai activității lipazei sunt apo C II (activator) și apo C III (inhibitor), transferate non enzimatic
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
inhibitor), transferate non enzimatic de la moleculele de HDL (high density lipoprotein) la moleculele de VLDL și chilomicroni. Activitatea enzimei poate fi influențată și prin intervenția unor factori endocrini, printre care se numără catecolaminele (acțiune inhibitorie prin creșterea cAMP-dependentă a nivelului lipolizei celulare, cu hipersecreție celulară secundară de acizi grași în plasmă) și insulina (acțiune stimulatoare prin inhibarea lipolizei celulare). Datorită exprimării sale la nivelul macrofagelor din leziunile aterosclerotice, LPL inițiază retenția particulelor LDL (low density lipoprotein) în matrixul subendotelial, probabil prin
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Activitatea enzimei poate fi influențată și prin intervenția unor factori endocrini, printre care se numără catecolaminele (acțiune inhibitorie prin creșterea cAMP-dependentă a nivelului lipolizei celulare, cu hipersecreție celulară secundară de acizi grași în plasmă) și insulina (acțiune stimulatoare prin inhibarea lipolizei celulare). Datorită exprimării sale la nivelul macrofagelor din leziunile aterosclerotice, LPL inițiază retenția particulelor LDL (low density lipoprotein) în matrixul subendotelial, probabil prin legare de gruparea NH2-terminală a apo B100 din învelișul lipoproteic. Prin această retenție LPL mediază absorbția receptor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
proporționale între HDL-colesterol și riscul de dezvoltare a bolii cardiovasculare aterosclerotice, modificarea activității HL poate contribui la modularea progresiei procesului de ateroscleroză. 4.3. Lipaza hormon sensibilă (Hormon sensible lipase, HSL) HSL este în primul rând o enzimă care controlează lipoliza în țesutul adipos alb. Deoarece acizii grași reprezintă o sursă majoră de energie la mamifere, HSL are un rol important în homeostazia energetică. În afara acestui rol fundamental, enzima mai deține câteva roluri importante și în alte țesuturi unde este exprimată
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
27, 94). Identitatea kinazei ce fosforilează HSL la nivelul Ser 565 în celulele intacte nu a fost încă determinată. Activarea locusului reglator impiedică fosforilarea locusului bazal și viceversa; astfel, kinaza cAMP (și alte kinaze) ar putea acționa ca inhibitor al lipolizei, prin blocarea fosforilării PKA-dependente a Ser 563 (27). Ser 659 și Ser 660 au fost recent dovedite ca locusuri de fosforilare, atât in vivo cât și in vitro, ca urmare a incubării HSL cu PKA. Hormonii catabolici (corticotropina, adrenalina, noradrenalina
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
659 și Ser 660 au fost recent dovedite ca locusuri de fosforilare, atât in vivo cât și in vitro, ca urmare a incubării HSL cu PKA. Hormonii catabolici (corticotropina, adrenalina, noradrenalina, glucagonul) prin cuplare cu receptorii β adrenergici stimulează acut lipoliza adipocitară, prin cresterea activității adenilat ciclazei membranare ce determină fosforilarea PKA-dependentă a HSLa (35, 84), enzima limitantă a lipolizei. Două studii noi, ce au evaluat expresia, rolul și reglarea activității HSL în mușchiul sheletic (49, 50), au stabilit că la
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
ca urmare a incubării HSL cu PKA. Hormonii catabolici (corticotropina, adrenalina, noradrenalina, glucagonul) prin cuplare cu receptorii β adrenergici stimulează acut lipoliza adipocitară, prin cresterea activității adenilat ciclazei membranare ce determină fosforilarea PKA-dependentă a HSLa (35, 84), enzima limitantă a lipolizei. Două studii noi, ce au evaluat expresia, rolul și reglarea activității HSL în mușchiul sheletic (49, 50), au stabilit că la acest nivel lipaza este supusă tot unei reglări β adrenergice ce implică fosforilarea PKA-mediată. Mai mult, s-a evidențiat
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
vezi perilipina). La nivelul granulelor lipidice, după interacțiunea mediată de regiunea N-terminală cu ALBPsau aP2 (proteina de legare a acizilor grași), lipaza hidrolizează tri și di-acilglicerolii precum și esterii cu lanț lung ai colesterolului. Triacilglicerolii sunt factori limitatori (rate-limiting) ai lipolizei, deoarece se hidrolizează considerabil mai lent decât celelalte fracțiuni lipidice. Acizii grași, produșii finali de scindare ai triacilglicerolului, sunt eliberați în plasmă, furnizând ulterior substratul energetic pentru multe țesuturi (fig.27). Dovezi recente susțin implicarea HSL în răspunsul insulino-secretor β
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
HSL poate fi anulată de către insulină, via fosfodiesteraza 3B (PDE 3B) ce hidrolizează AMPc și nu prin activarea unei fosfataze (19, 35). Activarea PDE 3B implică receptorul insulinic, ISI 1, fosfatidil inozitol 3 kinaza (PI3K) și probabil PKB (72, 91). Lipoliza poate fi suprimată și prin liganzi ai unor receptori care mediază scăderea activității adenilat ciclazei, prin interacțiune cu Gi (proteina G inhibitorie). Adenozina, prin intermediul receptorilor A1, prostaglandinele și acidul nicotinic, via proteina Gi, împiedică activarea HSL, suprimând lipoliza. Perilipina acționează
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
72, 91). Lipoliza poate fi suprimată și prin liganzi ai unor receptori care mediază scăderea activității adenilat ciclazei, prin interacțiune cu Gi (proteina G inhibitorie). Adenozina, prin intermediul receptorilor A1, prostaglandinele și acidul nicotinic, via proteina Gi, împiedică activarea HSL, suprimând lipoliza. Perilipina acționează ca o moleculă-barieră, împiedicând accesul HSL la miezul triacilglicerolic al granulelor lipidice intra-adipocitare (vezi perilipina). Lipotransina, o nouă proteină adipocitară, se pare că ancorează HSL la suprafața granulelor lipidice în adipocitele stimulate lipolitic (89). ALBP este exprimată mai
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
1) legarea și „sechestrarea” AG și (2) interacțiuni specifice inter-proteice urmate de modificări conformaționale ale HSLa (14, 77). Aceste interacțiuni funcționale sunt susținute de experimente efectuate pe șoareci knock-out (14, 77). În absența ALBP, crește concentrația intraadipocitară a AG iar lipoliza bazală și stimulată β adrenergic este scăzută cu aproximativ 40%. Asigurând redistribuția intracelulară a AG acumulați prin lipoliză, ALBP împiedică acțiunea de feed-back negativ a acestora asupra HSLa. 4.4. Perilipinele Perilipinele sunt o familie de proteine implicate în metabolismul
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
Aceste interacțiuni funcționale sunt susținute de experimente efectuate pe șoareci knock-out (14, 77). În absența ALBP, crește concentrația intraadipocitară a AG iar lipoliza bazală și stimulată β adrenergic este scăzută cu aproximativ 40%. Asigurând redistribuția intracelulară a AG acumulați prin lipoliză, ALBP împiedică acțiunea de feed-back negativ a acestora asupra HSLa. 4.4. Perilipinele Perilipinele sunt o familie de proteine implicate în metabolismul lipidic adipocitar. Această afirmație este sugerată de câteva constatări (29, 55, 56): (1) localizare în special la nivel
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
eliberează colesterol folosit ca precursor al hormonilor steroizi; (3) existența unei legături strânse între expresia perilipinelor și hidroliza lipidelor neutre intracelulare sub acțiunea HSL și a altor hidrolaze sugerată de faptul că perillipinele sunt fosforilate de către PKA concomitent cu activarea lipolizei (29). Au fost identificate trei izoforme ale perilipinelor, notate A, B și C (30, 56). Perilipina A, având o greutate moleculară de 57 kDa și șase locusuri de fosforilare PKA dependente, este cea mai abundentă izoformă, atât la nivel adipocitar
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
adipocyte - diferentiation - related - protein, ADRP) (8), TIP47 (56) și S3-12 (78). Funcția acestor proteine în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea unui număr mare de microparticule lipidice învelite în perilipină
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
în metabolismul lipidic nu este cunoscută. Funcția metabolică a perilipinelor se realizează prin fosforilare. Hormonii lipolitici induc activarea PKA, fosforilarea PKA dependentă a perilipinelor și stimularea lipolizei în decurs de câteva minute. Mecanismul prin care fosforilarea perilipinei contribuie la declanșarea lipolizei este incert. Studii folosind metode colorare prin imunofluorescență a perilipinei au arătat că activarea PKA induce formarea unui număr mare de microparticule lipidice învelite în perilipină care înconjoară granulele lipidice inițiale; se produce o creștere a suprafeței totale a particulelor
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
a suprafeței totale a particulelor lipidice în condițiile unei mase perilipinice constante ceea ce determină o scădere a densității învelișului perilipinic la suprafața granulelor. Ca urmare, este posibil un acces mai facil al HSL la miezul triacil-glicerolic al acestora și inițierea lipolizei. Există studii recente care sugerează că fosforilarea non-PKA dependentă a perilipinelor induce inhibarea lipolizei adipocitare prin blocarea accesului HSL la miezul triacil-glicerolic al granulelor lipidice. În favoarea acestei ipoteze pledează următoarele constatări: (1) inocularea de secvențe codificate de perilipină A în
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
o scădere a densității învelișului perilipinic la suprafața granulelor. Ca urmare, este posibil un acces mai facil al HSL la miezul triacil-glicerolic al acestora și inițierea lipolizei. Există studii recente care sugerează că fosforilarea non-PKA dependentă a perilipinelor induce inhibarea lipolizei adipocitare prin blocarea accesului HSL la miezul triacil-glicerolic al granulelor lipidice. În favoarea acestei ipoteze pledează următoarele constatări: (1) inocularea de secvențe codificate de perilipină A în culturi de fibroblaste (care în mod normal nu exprimă perilipine) este urmată de exprimarea
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
solubilă sunt identice cu cele ale celulelor martor (studii nepublicate). Astfel, creșterea conținutului adipocitar de triacil-glicerol ar putea fi datorat inhibării hidrolizei miezului triacil-glicerolic al granulelor lipidice. (2) citokinele, și în speță TNFα, au un efect dovedit de stimulare a lipolizei adipocitare (mult mai lent decât al hormonilor lipolitici) în condițiile în care nu cresc activitatea PKA și scad cantitatea de perilipină intra-adipocitară. Mai mult, stimularea sintezei de perilipină A sau B indusă de adenovirusuri previne stimularea lipolizei de către TNFα, ceea ce
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
de stimulare a lipolizei adipocitare (mult mai lent decât al hormonilor lipolitici) în condițiile în care nu cresc activitatea PKA și scad cantitatea de perilipină intra-adipocitară. Mai mult, stimularea sintezei de perilipină A sau B indusă de adenovirusuri previne stimularea lipolizei de către TNFα, ceea ce pledează în favoarea faptului că scăderea cantității de perilipine intra-adipocitare este răspunzătoare de creșterea lipolizei (83). În concluzie, perilipinele intervin în metabolismul lipidic ca modulatori ai lipolizei, exercitând o funcție de barieră pentru accesul HSL. 4.5. Receptorul LDL
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
cresc activitatea PKA și scad cantitatea de perilipină intra-adipocitară. Mai mult, stimularea sintezei de perilipină A sau B indusă de adenovirusuri previne stimularea lipolizei de către TNFα, ceea ce pledează în favoarea faptului că scăderea cantității de perilipine intra-adipocitare este răspunzătoare de creșterea lipolizei (83). În concluzie, perilipinele intervin în metabolismul lipidic ca modulatori ai lipolizei, exercitând o funcție de barieră pentru accesul HSL. 4.5. Receptorul LDL (LDL receptor, LDLR) LDLR este o proteină localizată pe suprafața celulelor, unde leagă particulele de LDL, mediind
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
sintezei de perilipină A sau B indusă de adenovirusuri previne stimularea lipolizei de către TNFα, ceea ce pledează în favoarea faptului că scăderea cantității de perilipine intra-adipocitare este răspunzătoare de creșterea lipolizei (83). În concluzie, perilipinele intervin în metabolismul lipidic ca modulatori ai lipolizei, exercitând o funcție de barieră pentru accesul HSL. 4.5. Receptorul LDL (LDL receptor, LDLR) LDLR este o proteină localizată pe suprafața celulelor, unde leagă particulele de LDL, mediind endocitoza intracelulară a acestora. Sinteza receptorului este codificată de 18 exoni, ce
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
acizi grași liberi pentru sinteză de corpi cetonici (prin β-oxidare) sau reesterificare la trigliceride ( cu sinteză de VLDL), compuși care vor fi eliberați în circulație. Neoglucogeneză din: 1) aminoacizii rezultați din catabolismul proteinelor hepatocitare și musculare, 2) glicerolul produs de lipoliza adipocitară, proces intensificat în postul alimentar, și 3) acidul lactic furnizat de hematii și mușchii scheletici, în special în timpul exercițiilor fizice și în fazele inițiale ale postului. 5.2.2. La nivelul mușchilor scheletici: Scade preluarea de glucoză plasmatică. În
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
miocitare sau din acizii liberi plasmatici prin β-oxidare furnizează energia necesară activității musculare. Degradarea proteinelor miocitare este un proces ce se desfășoară după epuizarea depozitelor de glicogen. Aminoacizii rezultați sunt substrat al neoglucogenezei hepatice. 5.2.3. La nivel adipocitar: Lipoliza este intensificată secundar activării triglicerid-lipazei (indusă de hormonii de contrareglare) și deficitului de substrat lipogenic (cantități minime de α glicerol-fosfat datorită nivelului plasmatic scăzut de glucoză). Acizii grași eliberați sunt preluați de alte țesuturi și utilizați ca sursă de energie
Tratat de diabet Paulescu by Cornelia Pencea, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92248_a_92743]
-
metabolismul intracelular al acizilor grași cu lanț lung. Proteina 2 de legare a acizilor grași își are gena pe cromozomul 2q (17). Două enzime extrem de importante pentru metabolismul lipidelor (lipoprotein lipaza și lipaza hormon sensibilă) se află sub controlul insulinei. Lipoliza și lipogeneza sunt două procese extrem de sensibile la insulină, indiferent unde au loc (la nivelul adipocitului, hepatocitului sau a celulei musculare). Funcția lor va fi prezentată într-un subcapitol separat. Proteinele alimentare (circa 30 g la o masă) sunt digerate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92249_a_92744]