386 matches
-
în forma sa activă, el catalizează o serie de fosforilări care stimulează celula să intre în faza M. În cursul mitozei, exact după stadiul de Metafază, ciclina mitotică este degradată, ceea ce determină inactivarea MPF și permite celulei să-și desăvârșească mitoza. Evenimentele reglatoare care controlează ciclul celular sunt complexe. Unele gene care controlează desfășurarea normală a ciclului celular suferă adesea mutații, condiționând transformarea malignă a celulei. În punctul de control din G1 acționează produsul protooncogenei p53, precum și al altor asemenea factori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Y15). Pe când fosforilarea la T161 induce activarea, fosforilarea în T14 și Y15 induce inhibiția Cdc2. Complexul este apoi activat prin defosforilarea lui T14 și Y15, având loc tranziția de la G2 la M, cu formarea unui complex proteinic activ care promovează mitoza și care a fost desemnat MPF (fig. 18.5). Acesta reprezintă inductorul mitozei. Activitatea MPF este stopată în urma degradării proteolitice a ciclinei B, proces care reprezintă semnalul ieșirii celulei din diviziunea nucleară și intrării sale în citokineză. Ulterior, Cdc2 suferă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
inhibiția Cdc2. Complexul este apoi activat prin defosforilarea lui T14 și Y15, având loc tranziția de la G2 la M, cu formarea unui complex proteinic activ care promovează mitoza și care a fost desemnat MPF (fig. 18.5). Acesta reprezintă inductorul mitozei. Activitatea MPF este stopată în urma degradării proteolitice a ciclinei B, proces care reprezintă semnalul ieșirii celulei din diviziunea nucleară și intrării sale în citokineză. Ulterior, Cdc2 suferă defosforilare la T161, ceea ce permite formarea unui nou complex cu ciclina B (cycB
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ar fi, de exemplu, E7 al virusului Papilloma uman, acesta se leagă la proteina Rb, eliberează E2F și genele care reglează desfășurarea ciclului celular sunt transcrise, iar celula își reia activitatea mitotică, intrând în G1 desfășurându-și ciclul celular până la mitoză (fig. 18.6B). E7 este o proteină sintetizată în cazul infecțiilor omului cu virusul Papilloma (HPV) care infectează în mod specific celulele colului uterin. Această proteină cu specificitate virală HPV se leagă la proteina P53, condiționând desfășurarea unor diviziuni celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sau cu microorganisme patogene), să fie caracterizate prin termenul de APOPTOZĂ INDUSĂ, iar procesul să fie denumit INDUCȚIA APOPTOZEI. Factorii de creștere stimulează celulele aflate în repaus (quiescent) în faza G0 să treacă în G1, urmat de S, G2 și mitoză. Parcurgerea ciclului celular este controlată de familia de proteinserină/treonină kinaze, bine conservată în cursul evoluției și care reglează ciclul celular la eucariote. Proteinele reglatoare ale ciclului celular funcționează în două puncte majore, controlând progresia celulelor din G1 în S
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
diviziunii celulare. Acest factor a fost desemnat MPF și s-a dovedit a fi o protein-serin/treonin kinază compusă din subunități catalitice și reglatoare, constatându-se ulterior că, de fapt, el este un reglator universal al tranziției G2-M, atât în mitoza, cât și în meioza tuturor eucariotelor. Subunitatea catalitică a MPF din ovocitele de broască este omologul protein-kinazei codificată de gena cdc 2, de la drojdia S. cerevisiae, genă care a fost izolată de la o mutantă a acestei drojdii, în anul 1970
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
H1, conducând la dezorganizarea învelișului nuclear, condensarea cromozomală și asamblarea fusului de diviziune. În plus, Cdc2 declanșează degradarea ciclinei B, prin activarea proteazei dependente de ubiquitină. La rândul său, degradarea proteolitică a ciclinei B inactivează MPF, permițând ieșirea celulei din mitoză și inițierea citokinezei. Cdc2 și ciclina B sunt membri ai unor familii mari de proteine care sunt implicate în reglarea unor tranziții adiționale din ciclul celular al eucariotelor. Ciclurile celulelor animale sunt reglate nu numai de cicline multiple, ci și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
stadiile G1 și G2 ale ciclului celular. După unele interpretări, întârzierea în cele două stadii ale ciclului celular, în care există „puncte de control”, oferă timpul necesar reparării ADN pentru ca aceasta să se realizeze înainte de faza S și respectiv, de mitoză și astfel să fie prevenită atât replicarea ADN lezat cât și transmiterea sa celulelor-fiice. Proteina P53 joacă un rol central în blocarea celulelor în punctul de control din G1, fiind un DETERMINANT MAJOR AL STABILITĂȚII GENETICE ȘI SUPRAVIEȚUIRII CELULARE, după
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
joacă un rol unic în reglarea ciclului celular meiotic. Factorul care promovează maturarea (MPF) este alcătuit din Cdc 2 și ciclina B. Activarea MPF induce condensarea cromozomală, dezorganizarea învelișului nuclear și reorganizarea citoplasmei, asociată cu intrarea în faza M a mitozei sau a meiozei. În mitoză, degradarea proteolitică a ciclinei B inactivează MPF, semnalizând trecerea de la Metafază la Anafază, decondensarea cromozomală, reorganizarea nucleului și citokineza. Meioza ovocitelor include două faze succesive M, fără reorganizarea unui nucleu, ovulul vertebratelor rămânând blocat în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reglarea ciclului celular meiotic. Factorul care promovează maturarea (MPF) este alcătuit din Cdc 2 și ciclina B. Activarea MPF induce condensarea cromozomală, dezorganizarea învelișului nuclear și reorganizarea citoplasmei, asociată cu intrarea în faza M a mitozei sau a meiozei. În mitoză, degradarea proteolitică a ciclinei B inactivează MPF, semnalizând trecerea de la Metafază la Anafază, decondensarea cromozomală, reorganizarea nucleului și citokineza. Meioza ovocitelor include două faze succesive M, fără reorganizarea unui nucleu, ovulul vertebratelor rămânând blocat în Metafaza II timp de câteva
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la activarea MAP kinazei. După toate probabilitățile, activarea căii MAP kinazei stă la baza potențialului oncogenic al proteinei MOS și poate media acțiunea acesteia în cursul meiozei. MAP kinaza este în mod specific activată în meioză, nu însă și în mitoză. În ovulul fecundat al mamiferelor și amfibienilor sunt exprimate și alte protooncogene ca mesaje materne, fiind transcrise și după activarea genomului embrionar. Spre deosebire de c-mos, setul de gene include multe protooncogene exprimate în mod obișnuit în celulele somatice. De exemplu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și cu receptorii EGF și PDGF, stimulând mitogeneza. Activitatea mitogenă se realizează prin fosforilarea proteinkinazei activată de mitogen (MAPK). La rândul său, MAPK stimulează o altă kinază care fosforilează factorii de transcriere a genelor implicate, prin produșii lor, în desfășurarea mitozei. Odată stimulată, RAF 1 este translocată din citoplasmă în nucleu, transmițând direct semnalul de la membrana plasmatică la gene, fără intermediul altor produși genici. Este o veritabilă reacție în lanț, de stimulare („cascadă”) kinazică, care, în condiții normale, se finalizează cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
normală, fiind constrânsă să apuce calea transformării maligne. Primul savant care a descris anomalii mitotice în celulele tumorale a fost J. Arnold, în anul 1879, iar în anul 1890, D. van Hansemann a postulat că toate carcinoamele se caracterizează prin mitoze asimetrice care conduc la o distribuție inegală a cromatinei, în celulele fiice. În anul 1914, Theodore Boveri a formulat TEORIA CROMOZOMALĂ A ORIGINII CANCERULUI, potrivit căreia distribuția neechilibrată a cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
carcinoamele se caracterizează prin mitoze asimetrice care conduc la o distribuție inegală a cromatinei, în celulele fiice. În anul 1914, Theodore Boveri a formulat TEORIA CROMOZOMALĂ A ORIGINII CANCERULUI, potrivit căreia distribuția neechilibrată a cromatinei, ca urmare a desfășurării unor mitoze asimetrice, stă la baza creșterii dereglate a celulelor canceroase. Boveri a afirmat că tumorile maligne se caracterizează printr-o constituție cromozomală anormală. În plus, Boveri a afirmat că orice eveniment care determină anomalii cromozomale conduce totodată la malignizare, anticipând ideea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
efectelor leucemiei și pe această cale se va putea constata eșecul sau succesul eforturilor terapeutice. Fenomenul PCC sau al „Profazării” (Johnson și Rao, 1970) poate fi indus prin fuziunea unor celule țintă, aflate în interfază, cu celule „inductoare”, aflate în mitoză, fuziune care schimbă cromatina „omogenă” a nucleului interfazic în care cromozomii nu pot fi decelați ca entități individualizate, vizibile la microscop. Metoda permite nu numai o estimare a cineticii interfazice, dar și analiza citogenetică specifică în celulele care au o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteină reprezintă un membru unic al familiei IAP, atât din punct de vedere structural cât și funcțional, deoarece ea are un singur domeniu BIR și o regiune α-helix carboxi-terminală, iar nivelul expresiei sale este corelat cu fazele ciclul celular, în mitoză înregistrându-se nivelul cantitativ maxim al acestei proteine. Gena survivin este localizată în cromozomul 17 și conține patru exoni. Până la această dată au fost descrise patru variante de Survivin rezultate în urma unui splicing alternativ. Aceste variante rezultă prin: păstrarea exonului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la medicamente antitumorale, ceea ce sugerează că expresia acestei gene este importantă pentru supraviețuirea celulară și a chemorezistenței în carcinoame (Ambrosini și colab., 1998). Creșterea nivelului de expresie a survivin este înregistrată în toate fazele ciclului celular și nu doar în mitoză (Bao și colab., 2002). Această expresie alterată poate fi determinată de anomalii moleculare frecvent întâlnite în cancer. Astfel, s-a observat că în neuroblastom supraexpresia survivin este determinată de amplificarea locusului survivin în regiunea 17q25 din cromozomul 17q suplimentar, această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
induce un fenotip secundar de progresie mitotică aberantă, caracterizat prin centrozomi supranumerari, formarea unui fus de diviziune anormal, blocarea citokinezei și generarea de celule multinucleate (Kallio și colab., 2001). Fenotipul șoarecilor survivin knockout susține rolul important al acestei gene în mitoză și în dezvoltarea normală a organismului. Astfel, s-a observat că începând cu ziua embrionară E 3,5, animalele care au o deleție homozigotă a genei survivin, prezintă alterarea procesului de asamblare a microtubulilor, ceea ce determină absența fusului de diviziune
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
citotoxic și killer) care se comportă ca un monitor general extrem de sensibil la integritatea morfofuncțională a celulei oriunde s-ar afla aceasta. În esență moartea celulară programată recunoaște două mecanisme de producere: intracelular: ce ține de epuizarea progresivă cu fiecare mitoză a telomerului cromatinian, În final declanșând activarea sistemului caspazic; extracelular: prin semnale biochimice de sinucidere emise de limfocitul T (citotoxic și killer) atunci când celula este agresată și nuși mai Îndeplinește rolul fiziologic. Acest mecanism este dependent de receptivitatea markerilor celulari
Medicină şi societate by Valeriu Lupu, Valeriu Vasile Lupu () [Corola-publishinghouse/Science/1587_a_2935]
-
lor este, de asemenea, modificată prin prezența unei rețele filamentare neregulate și a unui halou perinucleolar; -existența unor incluziuni intranucleare, ades interpretate ca particule virale. Totuși, forme nucleare monstruoase au putut fi întâlnite și în afecțiuni benigne: lupus eritematos. 4. Mitozele. Anomaliile mitotice constituie, de asemenea, un factor distinctiv al proliferărilor maligne, ce se caracterizează prin: a) Perturbări ale fusului mitotic, ce se traduc prin imagini de mitoză multicentrică, cromozomi izolați, desprinși de pe filamentele fusoriale, mergând până la absența totală a fusului
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]
-
nucleare monstruoase au putut fi întâlnite și în afecțiuni benigne: lupus eritematos. 4. Mitozele. Anomaliile mitotice constituie, de asemenea, un factor distinctiv al proliferărilor maligne, ce se caracterizează prin: a) Perturbări ale fusului mitotic, ce se traduc prin imagini de mitoză multicentrică, cromozomi izolați, desprinși de pe filamentele fusoriale, mergând până la absența totală a fusului. Aceste perturbări stau la baza formării celulelor multinucleate; b) Aneuploidie (anomalia cromozomială numerică), caracterizată cel mai adesea prin hiperploidie avansată, putând fi întâlnite celule cu peste 100
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]
-
C (6-12); E (16-18); G (21-22). Un element important îl constituie existența unor variații mari ale numărului de cromozomi, ceea ce aduce în discuție originea unicelulară a tumorii. Prezența mai multor tipuri de celule cu cariotipuri diferite poate fi consecința alterării mitozei, prin acțiunea unor factori toxici intratumorali (modificări de pH, toxine tumorale etc.); c) Anomalii de structură cromozomială, care duc la apariția de cromozomi aberanți (ca urmare a unor recombinări anormale): cromozomi inelari (ring-chromosom), dicentrici, imagini tri- sau tetraradiale, cromozomi giganți
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]
-
toate acestea, există și proliferări maligne cu cariotip normal (unele leucemii limfoide), ca și cariotipuri stabile, marcate de prezența constantă a unor cromozomi anormali numiți cromozomi-marker. d) Anomalii de reduplicare cromozomială. În faza S a interfazei, cromozomii monocromatidieni, rezultați din mitoza precedentă, devin bicromatidieni prin biosinteza replicativă a ADN. Dacă controlul sintezei este pierdut, pot apărea cromozomi tetra-cromatidieni prin procesul de endoreduplicare [13]. CARACTERELE FUNCȚIONALE ALE CELULEI CANCEROASE Perturbările funcțiilor celulare, care stau la baza anomaliilor morfologice, sunt extrem de numeroase și
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]
-
celulare, care reglează proliferarea normală din cadrul organogenezei și histogenezei și care poate fi ușor demonstrată în culturile celulare. Factorii implicați în proliferarea reparatorie se limitează strict la refacerea numărului inițial de celule, care este atins după aproximativ două unde de mitoză. Un asemenea mecanism uimitor de precis (implicat și în menținerea numărului de celule circulante, de exemplu) pare să fie total ineficace în cazul diviziunilor celulei canceroase [16]. VIABILITATEA Celulele neoplazice sunt purtătoarele unui paradox greu de explicat. Celulele canceroase prezintă
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]
-
în cele anaplazice, pierderea oricărei similitudini cu vreun țesut adult sau embrionar face imposibilă stabilirea apartenenței lor la carcinoame sau sarcoame. Gradul de diferențiere celulară se găsește într-o relație de proporționalitate directă cu ritmul creșterii tumorii, relevat de numărul mitozelor. În legătură cu prezența mitozelor, se impune constatarea că acestea nu indică în mod necesar malignitatea tumorii, valoare diagnostică reală pentru neoplazia malignă, având doar imaginile mitotice atipice. Al doilea criteriu major de diagnostic histologic al cancerului este invazia acestuia în țesuturile
Tumorile de unghi intern al ochiului Clinică şi tratament by Lucian Nelu POPA () [Corola-publishinghouse/Science/101001_a_102293]