392 matches
-
schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi pe larg în paginile care urmează. Aceasta pentru că ea a constituit un adevărat „cal troian“ în cucerirea primelor certitudini ale rolului jucat în geneza neoplaziilor animale și umane de către virusurile oncogene (în special retrovirusuri. A se vedea pp. 288-292). Fig. 5-2. Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
elaborării unor particule proteinice ce intervin în replicarea defectivă și în transformarea defectivă. Replicarea non-defectivă: genomul viral conține toate cele patru gene și anume, trei implicate în multiplicarea particulei virale: gag, pol și env și una, v-Src, care codifică proteine oncogene ce impun transformarea fenotipului celular normal (fibroblastic, experimentele fiind efectuate pe culturi de fibroblaste embrionare de Gallus domesticus) în fenotip neoplazic. Este cazul unor sușe virale de RSV precum Prague sau Schmidt-Ruppin. În acest caz, tulpinile virale sunt atât productive
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulei depinde și de aceste oncogene RAS, în sensul că activarea lor dispro porțională, ca urmare a unor eveni mente mutaționale, poate canceriza celula gazdă. 4. Tirozinproteinkinaze intracelulare, care au rolul de a fosforila „ținta proteinică“ la nivelul tirozinei. Numeroase oncogene au acest rol fiziologic. Respec tivele tirozinproteinkinaze sunt prezente de obicei submem branar, dar se pot găsi și în citosol. Participă la reacții de fosforilare în cascadă. 5. Proteinkinazele citosolice solubile, care acționează asupra reziduurilor serină și treonină. 6. Proteinele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt mai frecvent implicate decât în cancerele umane, unde doar HIV/SIDA (care nu este un cancer) și „leucemia japoneză“ cu HTVL au o etiologie cert retrovirală. La om, sunt implicate în schimb, într-o proporție ceva mai mare, virusurile oncogene cu ADN (Herpes, Papilloma, Adenovirus, Hepatitic B, foarte probabil SV40 etc.). Protooncogenele pot fi metamorfozate în oncogene și de alți factori decât cei virali, în special ambientali, inductori de modificări structurale în cromozomi, precum factorii transformanți fizici și chimici. Un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt valabile fie că e vorba de acțiunea exercitată asupra protooncogenelor de factori fizici (radiații) sau chimici, fie de unele virusuri. Exemplele care urmează, vor fi luate astfel atât din lumea carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
carcino genilor neinfecțioși, cât și din aceea a virusurilor oncogene. S-au descris până în prezent cel puțin șase feluri de evenimente genetice care sunt urmate de o activare a protooncogenelor. Acestea sunt: A) integrarea în genomul celular a unui virus oncogen; B) mutațiile în regiunile codante ale oncogenei; C) rearanjări cromozomiale de tipul translocațiilor; D) amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
amplificări genice; E) activare permanentă prin pierderea unui sistem antagonist; F) activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promotorului genei. În cele ce urmează, vom detalia unele aspecte ale evenimentelor enumerate.21 A. Integrarea în genomul celulei a unui virus oncogen este un eveniment relativ recent întâlnit la păsări (Gallus domesticus). Se discern aici două cazuri: a) integrarea unui virus rapid care inserează în genomul celular o oncogenă „gata înarmată“. Este cazul virusului „istoric“ Rous, care introduce în celula victimă oncogena
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final, anihilarea respectivei frâne a multiplicării celulare duce la un proces de multiplicare necontrolată, anarhică, deci la cancer. S-a dovedit încă din 1989 că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB și 105RB. Proteina antigenică E7 din tipurile de papilomavirus HPV 18, HPV 16 și HPV 11 poate forma complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după Geoffrey M. Casper, op. cit., p. 147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a p53 de către produșii unor virusuri oncogene) au ajuns numeroși cercetători care, în următorul deceniu (1990-2000), au găsit grave alterări ale genei TP53 (mutații, deleții, translații ș.a.) în cancer de esofag, pulmonar, neoplazii ovariene, cervicale și mamare, hepatoame, neoplazii renale tiroidiene și ale sistemului nervos, leucemii etc.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Christensen și colab. (2009)47 ș.a. Maladiile neoplazice - mai mulți autori au semnalat, după 2000: a) dereglări ale structurii genelor care codifică diverși miARN; b) dereglări ale miARNcelulari ca urmare a atacului efectuat asupra lor de miARN ai unor virusuri oncogene. Astfel, în 2002, doi cercetători americani de origine română, George Adrian Călin și Călin Dan Dumitru, au condus o echipă de studii de la Kimmel Cancer Center - Thomas Jefferson University Philadelphia, care a descoperit existența unor deleții și defecte în reglarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cunoscută a conține și alte proteine cu rol supresor în cancerizare. Așa cum arată C. Le Sage și colab. în 2007, microARN-urile 221 și 222 care sunt prooncogeni, atacă și anihilează în zonele posttranscripționale proteina frână p27 (ținta acestor microARN oncogeni este situsul 3'-UTR din structura p27). F. Fornari și colab. au dovedit în 2008 că microARN-urile oncogene 221 și 222 interacționează și, desigur, blochează p.57 și alte proteine „frână“ ale multiplicării. Rezultatul este intrarea „prin efracție“ a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
2007, microARN-urile 221 și 222 care sunt prooncogeni, atacă și anihilează în zonele posttranscripționale proteina frână p27 (ținta acestor microARN oncogeni este situsul 3'-UTR din structura p27). F. Fornari și colab. au dovedit în 2008 că microARN-urile oncogene 221 și 222 interacționează și, desigur, blochează p.57 și alte proteine „frână“ ale multiplicării. Rezultatul este intrarea „prin efracție“ a celulei carcinomatoase hepatice (celula HCC) din faza G 1 în faza S, când în mod normal această trecere ar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Virusurile induc modificări epigenetice în celula gazdă. Așa cum se știe, prin epigeneză se înțelege ansamblul de modificări chimice care modifică expresia genomului fără a-i altera secvenționalizarea. Sunt transmise în cursul desfășurării mitozei. În ultimii ani, o serie de virusuri oncogene au fost cercetate pentru potența lor de a modula schimbări de tip epigenetic (metilări ale ADN, modificări ale histonelor, remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
remodelări cromatinice. Oricum, posibilitatea ca anumite proteine codificate de virusuri să modeleze prin mecanisme epigenetice expresia unor miARN celulare este reală 65 și demonstrată și în cazul unor retrovirusuri netumorigene: cazul infecției cu HIV. Reiese că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că miARN codificați de virusurile oncogene sunt folosiți pentru a modela atât propria lor expresie genică virală, cât și expresia celulei gazdă. Astfel, expresia genică celulară depinde în mare măsură de miARN virali, și aceasta nu numai în cazul virusurilor oncogene. Dinamica procesului carcinogen Carcinogeneza s-ar putea defini, drept un proces caracterizat prin cumularea unor leziuni genetice multiple într-o singură celulă. H.C. Pitot și colab. o definesc mai simplu: fenomen dinamic indus de agenți chimici, fizici, genetici sau infecțioși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ingestia de aflatoxine ș.a. joacă un rol important în apariția bolii canceroase. Unii paraziți dintre meta zoare, cum sunt Schistosoma haematobium, Clonorchis sinensis, Opisthorchis viverrini ș.a. sau bacterii, precum Helicobacter pylori, sunt doar o parte din categoria factorilor biotici. Virusurile oncogene aparținând unor familii taxonomice variate au fost descrise inițial la animale (începând cu virusul sarcomului găinii, P. Rous, 1911) și multă vreme opinia generală a fost aceea că la specia om, acțiunea unor asemenea virusuri este limitată. Abia după 1960
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
lui A.G. Knudson și al lui P.C. Novel care, în 1975 și respectiv 1976, au emis ipoteza după care factorii carcinogeni acționează asupra ADN-ului celular. Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Modul de acțiune al carcinogenilor chimici și fizici este diferit de cel al virusurilor oncogene. Lucrările semnate de J.E. Bigelow (în 1981), W.A. Haseltine (în 1983), H.C. Pitot și Yvonne P. Dragan (în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în 1991) ș.a. demonstrează că în timp ce factorii oncogeni de natură chimică ori fizică produc leziuni în structura moleculei de ADN - proces urmat de selecția unor clone celulare ce perpetuează respectiva modificare și care ulterior vor putea evolua spre cancerizare -, virusurile oncogene ca și, de altfel, factorii genetici endogeni generați de erori metabolice, „implantează“ în molecula ADN a celulei normale micromolecule informaționale generatoare de mutații transformante. O chestiune importantă în procesul de cancerizare este relația dintre înmulțirea leziunilor pe ADN și celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
oncogenic trei stadii distincte: inițierea, promoția și progresia, fiecare cu caracteristici distincte. Deși aceste trei stadii au fost descrise inițial și bine studiate experimental în domeniul carcinogenezei chimice, ele sunt în general valabile și atunci când agentul agresor este un virus oncogen. A. INIȚIEREA a fost descrisă în premieră în 1947 de către I. Berenblum și P. Shubik. Cercetări ulterioare efectuate de mai multe echipe au arătat că celula „inițială“ nu este o celulă neoplazică, dar reprezintă primul pas către această stare, deoarece
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
6.2. Clasificarea carcinogenilor în funcție de intervenția lor în procesul de oncogeneză Dacă, din punct de vedere al naturii lor substanțiale, factorii carcinogeni sunt împărțiți în patru clase - chimici, fizici, genetici și biotici (infecțioși), aceiași factori, văzuți prin prisma acțiunii lor oncogene, pot fi: inițiatori, promotori, progresori și carcinogeni compleți. Caracteristicile lor sunt următoarele: Inițiator (carcinogen incomplet), capabil să inițieze „cell only“. Promotor, agent care cauzează o expansiune reversibilă a clonelor celulare inițiate (cazul radiațiilor UV). Progresor, agent capabil să convertească celulele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
este corelabilă direct sau indirect la virusurile menționate. Eficacitatea extraordinară a sistemului imun normal în apărarea contra malignităților induse viral este ilustrată și de faptul că aproape 90 % din adulții din unele țări vesteuropene sunt infestați cu virusul Epstein-Barr potențial oncogen. Cu toate acestea, neoplaziile dovedite a fi induse de virusul Epstein-Barr la populația albă, sunt practic inexistente. Un alt exemplu care pledează pentru eficiența imunosupravegherii naturale, rezultă din aplicarea terapiei multi-drog, al cărei scop este de a inhiba replicarea HIV
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
t; B. limfocite t (în vișiniu), relativ frecvente într-o zonă de carcinom pulmonar. Din cele expuse se pot trage două concluzii esențiale: a) Sistemul imun este responsabil pentru protecția unor vertebrate contra infecțiilor, inclusiv a celor provocate de virusurile oncogene. În absența unui sistem imun deplin funcțional, unele virusuri, în special cele oncogene, sunt capabile să persiste și să prolifereze pentru perioade îndelungate de timp în organism. Acest mod de evoluție contrastează cu „soarta obișnuită“ a virusurilor infectante care sunt
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman Fridman, care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special după 1990) rezultatele fiind sub așteptări, precizează că e mai corect să se vorbească despre antigenele asociate tumorilor, decât despre antigenele tumorale ca atare. W.H.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]