444 matches
-
cromozomului 1p, 3p, 6q, 7p, 7q, 9p, 13q, 15q, 17p, 22q [50]. Perioada lungă de latență între expunerea la azbest și dezvoltarea mezoteliomului pleural malign difuz sugerează că sunt necesare diverse modificări genetice pentru transformarea malignă a celulelor mezoteliale. Dintre supresorii tumorali, care par că joacă un rol în carcinogeneza mezote-liomului sunt RASSF1A, NF2 și p16, iar dintre protooncogene/factori de creștere sunt c-fos, c-jun, EGF, VEGF, MetAP 2, c-Met, c-myc și fra-1 [17]. Diagnosticul precoce al mezoteliomului pleural malign difuz
Tratat de chirurgie vol. IV. Chirurgie toracică. by CLAUDIU NISTOR, ADRIAN CIUCHE, TEODOR HORVAT () [Corola-publishinghouse/Science/92103_a_92598]
-
răspuns patologic complet [39]. Tratamentul cu veliparib sau olaparib în combinație cu gemcitabina sau în monoterapie sunt evaluate în trialuri care sunt în curs de desfășurare [40]. TERAPIA ÎMPOTRIVA HISTON-DEACETILAZELOR Deacetilarea histonelor are rol în reglarea epigenetică a genelor tumorale supresoare implicate în apoptoză, diferențiere și creștere celulară, care influențează supraviețuirea. Acidul suberoylanilide hydroxamic (Vorinostat) administrat în asociere cu bortezomib, un antagonist de proteazom 26S, și cu gemcitabina, par să confere un puternic efect apoptotic și de radiosensibilizare prin calea NFkB
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
transcrise, fie prin inhibarea transcrierii, ceea ce influențează invazia și proliferarea tumorală, apoptoza și sensibilitatea la chimioterapice. În terapia cancerului de pancreas se folosesc fie antagoniști ai microARN sau agenți care mimează funcția miARN (tabelul 155). miR-21 reglează funcția genelor tumorale supresoare de tipul CDKN1A, PTEN, PDCD4 sau sunt sensibilizatori la administrarea de medicamente ce interferă cu calea tirozin kinazică [45]. Aceste tip de microARN a fost supraexprimat la 79% din cancerele pancreatice evaluate, fiind un factor de prognostic rezervat [46]. MiR-21
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
este transpus în celulele pancreatice, se produce supraexprimarea Bcl-2, descrește expresia Bax, scade chimiosensibilitatea la gemcitabină și crește proliferarea celulară față de celulele de control [50]. Transpunerea de inhibitor de miR-221 în celulele de cancer pancreatic produce inhibarea proliferării, suprareglarea genelor supresoare tumorale PTEN, p27, p57 și PUMA [51]. Adăugarea de oligonucleotide anti-sens miR-21 sau miR-221induce apoptoza și crește sensibilitatea la gemcitabină [52]. Cunoscut ca și sensibilizator la administrarea de gemcitabină, includerea de miR-181b în liniile celulare chimiorezistente sau in vivo la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
ca și sensibilizator la administrarea de gemcitabină, includerea de miR-181b în liniile celulare chimiorezistente sau in vivo la animal, s-a asociat cu o creștere a răspunsului la chimioterapice [53]. MiR-20a este un miARN care are ca țintă gena tumorală supresoare E-cadherina. Administrarea sa la linii celulare a produs reducerea capacității de proliferare și metastazare [54]. Un alt miARN supresor tumoral este miR-96, care reglează expresia Kras și este scăzut în cancerul pancreatic față de țesutul normal [55]. Administrarea unui precursor sintetic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
s-a asociat cu o creștere a răspunsului la chimioterapice [53]. MiR-20a este un miARN care are ca țintă gena tumorală supresoare E-cadherina. Administrarea sa la linii celulare a produs reducerea capacității de proliferare și metastazare [54]. Un alt miARN supresor tumoral este miR-96, care reglează expresia Kras și este scăzut în cancerul pancreatic față de țesutul normal [55]. Administrarea unui precursor sintetic al său a produs scăderea proliferării celulare și a invaziei [55]. Inducerea terapeutică a supraexpresiei miR-34, care influențează gena
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
este miR-96, care reglează expresia Kras și este scăzut în cancerul pancreatic față de țesutul normal [55]. Administrarea unui precursor sintetic al său a produs scăderea proliferării celulare și a invaziei [55]. Inducerea terapeutică a supraexpresiei miR-34, care influențează gena tumorală supresoare p53, a produs scăderea creșterii celulare, oprirea ciclului celular în faza G1 și G2/M și sensibilizarea la chimioterapice [56].
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Bogdan Gaspar, Sorin Păun, Mircea Beuran () [Corola-publishinghouse/Science/92205_a_92700]
-
în ADN al tumorii este cel mai important. Supraviețuirea bolnavilor este mult mai redusă în cazul tumorilor aneuploide față de cele diploide [70,71]. Și alți factori ce țin de biologia tumorală se corelează cu prognosticul (anomalii ale oncogenelor și genelor supresoare, receptorilor celulari și factorilor de creștere) [71]. FACTORII PERIOPERATORI O serie de factori cum sunt tipul intervenției (pancreatectomie parțială sau totală, cu sau fără prezervare de pilor), pierderile sanguine intraoperatorii, transfuziile sanguine au fost considerați având influență și asupra supraviețuirii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Andrada Seicean () [Corola-publishinghouse/Science/92200_a_92695]
-
NFKB și a citokinelor proinflamatoare, până în prezent nu există dovezi clare ale implicării sale în producerea CC, cu toate că se sugerează că ar exista un efect protector al acestei variante, în principal pentru localizarea extrahepatică [7]. POLIMORFISMUL p53 și mdm2 Gena supresoare p53 are un rol important în stabilitatea genomică, dereglarea căii p53 fiind o trăsătură frecvent întâlnită în numeroase cancere umane, inclusiv CC [8]. Într-un studiu care a analizat SNP 72 al p53 și SNP 309 al mdm2 (murine double
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
noi mijloace de control ale colangiocarcinomului [51]. ACIZII NUCLEICI LIBERI ADN LIBER CIRCULANT ADN-ul liber circulant reprezintă fragmente ale ADN-ului genomic, care conțin modificările genetice și epigenetice existente în ADN-ul tumorii primare: mutații ale oncogenelor și genelor supresoare tumorale, rearanjări cromozomiale, instabilitatea microsateliților, modificări epigenetice [53-56]. Cercetările privind ADN-ul liber circulant în tumorile căilor biliare sunt rare și nu există un profil plasmatic definit. MICRO-ARN Micro-ARN (mi-ARN) este reprezentat de moleculele mici de ARN care conțin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
astfel un numai prin citokine, chemochine, factori de creștere și alte proteine, dar și prin moleculele de micro ARN [62]. În cancer, expresia miARN circulant este profund dereglată, miARN fiind implicat în tumorigeneză prin modularea directă a căilor oncogene sau supresoare implicate în dezvoltarea cancerului [62, 63]. S-au identificat profile distincte ale expresiei miARN pentru diferite localizări ale cancerului: pulmonar, colorectal,ovarian, pancreatic. În CC s-a evidențiat un profil sugestiv în bilă. Prin tehnici analitice s-au izolat în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
în diagnosticul și evaluarea eficienței terapeutice a acestei localizări de cancer [64]. Identificarea profilului mi-ARN are de asemenea importanță terapeutică. Astfel miR-21 este înalt supraexpresată, în CC uman și modulează apoptoza indusă de gemcitabină prin alterarea directă a genei supresoare tumorale PTEN, care reglează proliferarea celulară, creșterea și apoptoza [65, 66, 67]. În țesutul colangiocarcinomului hilar s-a evidențiat o reglare mutuală între micro ARN-373 și proteina de legare a domeniului CpG2 ( methyl CpG binding domain protein - MBP2 ). Represia microARN-373
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
dimensiunea tumorală și o valoare predictivă pentru recurențe după rezecție [111, 112]. Periostina Este o proteină cu originea în matricea extracelulară. În diagnosticul CC ar avea o sensibilitate de 88% și o specificitate de 89% [113]. Anticorpi anti p53 Gena supresoare p53, localizată pe cromozomul 17p13 prezintă frecvente mutații în CC, majoritatea fiind localizate la nivelul exonilor 5-8. Anticorpii anti p53 pot fi detectați în serul pacienților cu variate neoplazii: gastrice, colonice, pancreatice. În CC s-au evidențiat anticorpi antip 53
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Adrian Covași () [Corola-publishinghouse/Science/92154_a_92649]
-
sugestiv pentru malignitate [9]. ANOMALII ALE GENELOR IMPLICATE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ Conceptual, hepatocarcinogeneza se bazează pe următoarele două principii: unele gene sunt activate oncogenele - factorii de creștere, gena hTERT care induce imortalizarea celulelor, iar altele sunt inhibate și sunt numite gene supresoare tumorale. Anomaliile căilor de semnalizare celulară și ale componentelor lor ocupă un loc central în cadrul tumorigenezei hepatice fiind implicate în transformarea malignă, proliferarea necontrolată, blocarea apoptozei și comportamentul invaziv al CHC. ONCOGENELE ȘI CĂILE DE SEMNALIZARE CELULARĂ Calea de semnalizare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
hematopoieza, reglarea răspunsului imun și modificări ale micromediului celular. Anomaliile genetice ale TGF-β au fost raportate în multe tumori maligne umane, însă mecanismele de acțiune sunt complexe, TGF-β putând exercita atât funcție oncogenică contribuind la progresia tumorală, cât și funcție de supresoare tumorală în stadiile timpurii ale tumorigenezei prin inhibarea proliferării și inducerea apoptozei [20]. Familia TGF-β prezintă trei izoforme notate TGF-β1, TGF-β2 si TGF-β3 care se leagă de receptorul TGF-β tip II. Semnalizarea începe cu legarea unui ligand al familiei TGF-β
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cazurile de CHC. AKT este o serin-treonin kinază care acționează ca reglator citoplasmatic pentru numeroase semnale legate de ciclul celular (Cyclin D1), supraviețuire celulară (MDM2/P53), homeostazie cardiovasculară (endothelial nitric oxide synthase) și creștere celulară (mTOR). Proteina codificată de gena supresoare tumorală PTEN este un reglator negativ al AKT. Inactivarea genei PTEN prin LOH la nivelul cromozomului 10q, urmată de activarea AKT a fost raportată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 40-60% [23]. Complexul 1 mTOR(mTORC 1) este o
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și TNF-α. Astfel, în modelul DEN de inducere a CHC calea JNK exercită un efect dual de promovare și de inhibare a dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
modelul DEN de inducere a CHC calea JNK exercită un efect dual de promovare și de inhibare a dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
INK4A/ARK (9p21) care codifică ARF frecvent inactivat prin mutații și hipermetilare, TIP30 mutant care inhibă p53 și E-caderina și crește expresia oncogenelor N-caderina și c-MYC [54-56]. Reglatori ai ciclului celular Este codificată de gena CDKN2A (INK4A), o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 9p21.3. Proteinele inhibitoare CKI (inhibitori Cdk) reglează activitatea Cdk (kinazele dependente de cicline) și a complexelor ciclina: Cdk și îndeplinesc un rol important în controlul progresiei prin ciclul celular. Identificarea în procesele tumorale a mutațiilor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
reglează activitatea Cdk (kinazele dependente de cicline) și a complexelor ciclina: Cdk și îndeplinesc un rol important în controlul progresiei prin ciclul celular. Identificarea în procesele tumorale a mutațiilor genelor ce codifică aceste proteine sugerează un potențial rol de gene supresoare tumorale îndeplinit de către acestea [57]. Există două familii de proteine inhibitoare CKI: familia INK4: p16 INK4A, p15 INK4B, p18 evenimente mutaționale. De asemenea, expresia p53 a fost găsită corelată cu expresia p21 atât în țesutul tumoral, cât și în parenchimul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cazul CHC induse prin expunerea la AFB1, concentrația de AFB1 a fost găsită corelată cu rata mutațiilor TP53 și cu statusul metilării genei CDKN2A/p16 [60]. Proteina p21 CIP1/WAF1 un inhibitor Cdk (Cdk2, Cdk4), este codificată de o genă supresoare WAF1/CIP1 tumorală localizată pe cromozomul 6p21.2. P21 blochează activitatea complexului Cdk2:Ciclina E și determină arestul mediat prin p53 în faza G1 a ciclului celular. În plus interacționează cu PCNA (proliferating cell nuclear antigen), o moleculă implicată în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
fost raportată o supraexpresie a p21 comparativ cu țesutul hepatic adiacent, explicată printr-o reglare aberantă a activității Cdk care duce la o inhibiție incompletă în lipsa unor Cdk2:ciclină E și Cdk4:ciclină E și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 12p13.1-p12. Analiza expresiei p27 în CHC a evidențiat o corelație între nivelul scăzut al acesteia și caracterul invaziv și metastazant al celulelor tumorale, fiind un eveniment care apare în stadiile incipiente ale hepatocarcinogenezei [62]. Expresia
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ca reglatori negativi ai căii de semnalizare Wnt și pot induce apoptoza. Proteina structurală AXIN1 servește ca suport pentru asamblarea ,,complexului de degradare” format din APC, GSK-3β, β-catenină ce promovează fosforilarea și degradarea β-cateninei și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 16p13.3. Proteina AXIN2 este indusă ca răspuns la un nivel crescut al β-cateninei având rol în reglarea intensității și duratei semnalului Wnt/β-catenină și este codificată de o genă localizată pe cromozomul 17q23-q24[66, 67
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
în unele CHC prin asocierea hipermetilării regiunii promotoare a genei cu LOH la nivelul locusului 16p al genei. Inactivarea SOCS-1 prin hipermetilarea promotorului a fost găsită corelată cu apariția CHC la nivelul nodulilor cirotici dovedind astfel că SOCS1 acționează ca supresor tumoral [71]. În câteva cazuri de CHC care au răspuns la tratamentul estrogenic a fost găsită o expresie crescută a SOCS-2 și SOCS-3 indusă de estrogeni prin intermediul Erα, cel mai probabil prin activare transcripțională, acesta reprezentând un nou mecanism de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
în ciclul celular și apoptoza. RASSF1A are rol în inițierea și progresia tumorală și este unul dintre transcripții genei localizate pe cromozomul 3p21.3 generați prin splicing-ul alternativ, iar gena este frecvent inactivată în cancerul uman. Spre deosebire de o altă genă supresoare tumorală TP53, a cărei inactivare este realizată frecvent prin mutații, în cazul RASSF1A pierderea funcției se realizează prin hipermetilarea regiunii promotoare. Inactivarea RASSF1A prin metilarea aberantă a regiunii promotoare a fost raportată în CHC cu o frecvență de 70% atât
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]