441 matches
-
fosforilată ciclic, pe măsura desfășurării procesului de creștere celulară, devenind puternic fosforilată în stadiul S. De aici s-a dedus relația proteinei cu mecanismele foarte exacte prin care celulele își reglează ciclul de viață (creștere/diviziune). Proteina RB1 funcționează ca supresor al creșterii celulare. S-a descoperit că una dintre proteinele asociate cu oncoproteinele virusurilor tumorale ADN este chiar proteina RB. De aici, s-a înțeles și modul în care virusurile oncogene ADN își exercită acțiunea lor tumorigenă. Oncoproteinele oncovirusurilor ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteine oncogene virale se leagă la aceeași regiune a RB1 ca și E2F. Legarea acestor proteine disociază complexele RB1-E2F, eliberând E2F activator al transcrierii genelor sale țintă. Supraexpresia lui E2F poate stimula proliferarea celulară și activitatea genei Rb1 ca genă supresoare de tumori se corelează cu legarea E2F. Inhibiția transcrierii prin E2F este cel puțin unul dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele codificate de o varietate de oncogene și gene supresoare de tumori funcționează ca molecule de reglare a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proliferarea celulară și activitatea genei Rb1 ca genă supresoare de tumori se corelează cu legarea E2F. Inhibiția transcrierii prin E2F este cel puțin unul dintre mecanismele de acțiune a proteinei RB1. Proteinele codificate de o varietate de oncogene și gene supresoare de tumori funcționează ca molecule de reglare a transcrierii genelor. Deși delețiile 13q14 sunt evidente, cel puțin în unele cazuri de retinoblastom, fie ereditare, fie sporadice, în majoritatea situațiilor analizate nu a fost posibilă detectarea unor anomalii cariotipice, de unde s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rb1+. În acest caz, dezvoltarea tumorală este consecința inactivării sau pierderii ambelor copii ale genei de susceptibilitate la retinoblastom. S-a definit astfel o nouă clasă de gene care dacă își pierd funcția, condiționează transformarea neoplazică. Aceasta este clasa genelor supresoare de tumori, din care face parte și gena de susceptibilitate la retinoblastom, desemnată rb1. Au fost identificate numeroase alte GST-uri cu localizare posibilă în 3p (fig. 21.15) implicate în cancere de plămâni și în cancere renale, precum și în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gena de susceptibilitate la retinoblastom, desemnată rb1. Au fost identificate numeroase alte GST-uri cu localizare posibilă în 3p (fig. 21.15) implicate în cancere de plămâni și în cancere renale, precum și în diferite cancere orale. Figura 21.15. Gene supresoare de tumori (GST) cu localizare posibilă în brațul scurt al cromozomului 3. În dreapta sunt prezentate rezultatele tipajului ADN din alte organe normale și ADN tumoral de la o serie de pacienți cu tumori orale rezultate prin utilizarea diferiților markeri precum D3S
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
regiuni (în partea stângă a diagramei) definite printr-un punct de rupere în translocație, într-o familie cu carcinom celular renal dominant, prin deleții homozigote în unele linii celulare de cancer de plămân și de localizarea pe hartă a genei supresoare de tumori vhl, descoperită prin studii de linkage în familii cu sindrom Hippel Lindau (MIM 193300) (din Stachan și Read, 1997). Cercetările efectuate de Thaddeus Druja și colaboratorii (1986) au condus la izolarea genei Rb1+. Probe ADN cu regiunea 13q14
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în oncogeneză. Acest al doilea eveniment mutațional poate fi reprezentat de o mutație punctiformă în 13q14, deleție cromozomală, nondisjuncție cu pierdere cromozomală (asociată cu LOH) sau crossing-over mitotic inegal generator de mutație somatică, respectiv de deleție și duplicație. Descoperirea genelor supresoare de tumori a condus la constatarea că pierderea sau inactivarea acestora reprezintă o condiție necesară pentru creșterea tumorală. Genele supresoare de tumori reprezintă ELEMENTE DE CONTROL NEGATIV și au fost descoperite în cadrul experiențelor de hibridare celulară somatică între celule normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pierdere cromozomală (asociată cu LOH) sau crossing-over mitotic inegal generator de mutație somatică, respectiv de deleție și duplicație. Descoperirea genelor supresoare de tumori a condus la constatarea că pierderea sau inactivarea acestora reprezintă o condiție necesară pentru creșterea tumorală. Genele supresoare de tumori reprezintă ELEMENTE DE CONTROL NEGATIV și au fost descoperite în cadrul experiențelor de hibridare celulară somatică între celule normale și celule transformate malign. Segreganții tumorigeni au rezultat din hibrizi celulari netumorigeni. Reexprimarea tumorigenezei s-a datorat pierderii unor cromozomi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
13q14), nefroblastomul Wilms (11p13), melanomul (2), neuromul acustic (22q), carcinomul renal familial (3p14), carcinomul pulmonar cu celule mici (3p13 → 24), carcinomul ductului de sân (13q, 11q), carcinomul colorectal (5q, 17p). În anul 1990, E. J. Stanbridge a afirmat că „genele supresoare de tumori nu sunt antioncogene” sintagmă prin care a dorit să sublinieze greșita tendință a unor cercetători potrivit căreia se asumă că genele supresoare de tumori într-un fel sau altul ar afecta direct acțiunea oncogenelor. Paradoxul este că atât
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
13q, 11q), carcinomul colorectal (5q, 17p). În anul 1990, E. J. Stanbridge a afirmat că „genele supresoare de tumori nu sunt antioncogene” sintagmă prin care a dorit să sublinieze greșita tendință a unor cercetători potrivit căreia se asumă că genele supresoare de tumori într-un fel sau altul ar afecta direct acțiunea oncogenelor. Paradoxul este că atât oncogenele cât și genele supresoare de tumori apar a funcționa într-o manieră dominantă, atunci când sunt analizate în hibrizi de celule somatice, precum linia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
antioncogene” sintagmă prin care a dorit să sublinieze greșita tendință a unor cercetători potrivit căreia se asumă că genele supresoare de tumori într-un fel sau altul ar afecta direct acțiunea oncogenelor. Paradoxul este că atât oncogenele cât și genele supresoare de tumori apar a funcționa într-o manieră dominantă, atunci când sunt analizate în hibrizi de celule somatice, precum linia celulară fibrosarcomatoasă umană HT1080. Aceasta conține o alelă activată a genei N-ras, iar revertanții netumorigeni ai acestor celule exprimă im
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
revertanții netumorigeni ai acestor celule exprimă im nivel ceva mai redus (de până la două ori) al proteinei activate N-ras p21, comparativ cu partenerii lor tumorigenici. Sunt și alte exemple prin care autorul argumentează inexistența unui efect direct al genelor supresoare de tumori asupra expresiei oncogenelor. Astfel, atunci când celulele murine transformate cu oncogene virale ras sau oncogene celulare ras activate din protooncogene sunt fuzionate cu celule normale, hibrizii celulari nu sunt tumorigeni și continuă să exprime proteina 21 activată la nivel
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hibrizilor celulari somatici. Oncogenele pot fi HT1080 × fibroblaste exprimate dominant în aceste cazuri, dar în mod clar nu acționează dominant în sensul că expresia lor nu este suficientă spre a conferi unei celule proprietățile malignizării. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori apar a acționa dominant, dar fără a afecta direct expresia oncogenelor și, din acest punct de vedere nu se comportă ca antioncogene. Evident, produșii genelor supresoare de tumori pot acționa în sens negativ asupra țintelor pentru produșii oncogenelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
spre a conferi unei celule proprietățile malignizării. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori apar a acționa dominant, dar fără a afecta direct expresia oncogenelor și, din acest punct de vedere nu se comportă ca antioncogene. Evident, produșii genelor supresoare de tumori pot acționa în sens negativ asupra țintelor pentru produșii oncogenelor. Dar, cum aceste ținte nu sunt încă cunoscute, o asemenea afirmație rămâne doar o simplă speculație (Stanbridge, 1990). Este însă bine cunoscut faptul că cele mai multe celule hibride netumorigenice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pielii, precum și modelul șoarecelui transgenic prezintă date care conduc la concluzia că „expresia oncogenelor activate nu este suficientă spre a induce creșterea neoplastică, fiind necesare și alte modificări genetice spre a fi realizată condiția malignă, printre care și inactivarea genelor supresoare de tumori” (Stanbridge, 1990). Există diferență notabilă în reactivitatea celulelor murine și a celor umane, in vitro, la transferul oncogenelor virale sau al oncogenelor celulare umane: celulele de rozătoare se transformă malign ușor, dar imortalizarea spontană și transformarea malignă a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
neinfluențând direct expresia oncogenelor activate convențional, întâlnită în celulele maligne, care sunt convertite la un fenotip netumorigen. Simpla expresie doar a unei protooncogene activate (oncogene celulare) este insuficientă pentru a condiționa transformarea malignă a celulei. Pe de altă parte, genele supresoare de tumori nu afectează expresia oncogenelor convenționale, exprimate dominant. Celulele maligne nu pierd toate genele care controlează creșterea normală, concluzie bazată pe constatarea reversiei fenotipului malign la un fenotip nemalign, a celulelor sarcomatoase clonate, a căror malignizare a fost indusă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adeseori corectat prin fuziunea in vitro a celor două tipuri de celule, au reprezentat dovada că tumorigeneza implică nu numai oncogenele dominant activate ci și mutațiile recesive, de pierdere a funcției, care apar în alte gene și anume în genele supresoare de tumori, nejustificat denumite și antioncogene, deoarece nu toate sunt antagoniști sau inhibitori ai oncogenelor, cum ar sugera o astfel de denumire. Unele dintre genele supresoare de tumori sunt într-adevăr antagoniști ai oncogenelor dar, cele mai multe pot îndeplini, ca de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
recesive, de pierdere a funcției, care apar în alte gene și anume în genele supresoare de tumori, nejustificat denumite și antioncogene, deoarece nu toate sunt antagoniști sau inhibitori ai oncogenelor, cum ar sugera o astfel de denumire. Unele dintre genele supresoare de tumori sunt într-adevăr antagoniști ai oncogenelor dar, cele mai multe pot îndeplini, ca de altfel și protooncogenele, o varietate de alte funcții. Capitolul 22 GENE ALE STABILITĂȚII GENOMICE ȘI RELAȚIA LOR CU TUMORIGENEZA Sub acțiunea mutagenilor și/sau carcinogenilor sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a fost cartată 15q 16.1 și are ca produs de traducere un reprezentant proteinic ce aparține familiei RecQ a ADN-helicazelor. Ea reprezintă o catenă polipeptidică de 1417 aminoacizi, care are omologie cu produsul genei SGS1 (de la Slow Growth Suppressor = supresor al creșterii încetinite) de la drojdia de bere și cu produsul genei WRN, de la om, al cărei simbol derivă de la sindromul Werner, cu indicativul McKusick 277700. În gena BLM sunt frecvente mutațiile nonsens alozigote (două mutații distincte în două alele ale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mediată de c-MYC. Ca urmare, transformarea celulară prin bcr-abl rezultă după activarea atât a bcl-2 cât și a myc, ceea ce este un indiciu al faptului că transformarea este rezultatul nu numai al cooperării dintre oncogene sau al pierderii genei supresoare de tumori și activării unei oncogene, dar poate să apară și ca rezultat al activării/generării unei oncogene unice. Deși ambele oncoproteine BCR-ABL afectează controlul proliferării, numai BCR-ABLp190 generează un fenotip malign deplin și acut, prin blocarea programului de diferențiere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mecanisme epigenetice. Dacă metilarea ADN este evenimentul inițial sau evenimentul care consolidează, este mai puțin important decât faptul că secvența primară a ADN nu a fost afectată. Faptul este de o importanță deosebită, deoarece lasă deschisă posibilitatea reversiei inactivării genei supresor tumorale pentru a bloca progresia CML spre criza blastică. Deși acum sunt înțelese alterările funcționale și consecințele fenotipice ale fuziunilor genice, încă nu se poate da un răspuns la întrebarea: de ce și cum gene neînrudite, dispuse în loci genici aflați
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genele brca1 și brca2, la femei normale din punctul de vedere al dezvoltării, dar la care s-a identificat neoplazie mamară la 48 de ani și ovariană la 50 de ani (Ramus și colab., 1997). Majoritatea mutațiilor identificate în genele supresoare de tumori, care cresc riscul de malignizare, sunt de tip recesiv. Din această cauză, pentru a condiționa transformarea neoplazică a celulelor, este necesară apariția mutației în ambele alele ale genei supresoare de tumori dintr-o celulă normală. Mutațiile determină trunchierea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Ramus și colab., 1997). Majoritatea mutațiilor identificate în genele supresoare de tumori, care cresc riscul de malignizare, sunt de tip recesiv. Din această cauză, pentru a condiționa transformarea neoplazică a celulelor, este necesară apariția mutației în ambele alele ale genei supresoare de tumori dintr-o celulă normală. Mutațiile determină trunchierea sau abolirea sintezei proteinei codificate de gena normală sau inactivarea funcțiilor sale. Mutația moștenită prin linia germinală este adesea de dimensiuni mici și implică o singură alelă. Alela de tip sălbatic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Alela de tip sălbatic moștenită de la părintele normal este de obicei alterată/pierdută din celulele tumorale. Acest eveniment poate fi evidențiat prin pierderea stării heterozigote (LOH) a markerilor polimorfici din regiunea genei brca în țesuturile tumorale. Ipoteza oncogenei recesive/gena supresoare de tumori, elaborată de Knudson, prezice că genele care conferă un risc la neoplazie datorită mutațiilor din linia germinală sunt posibile ținte ale mutației somatice în neoplaziile sporadice de același tip (Knudson, 1993). Acesta s-a dovedit a fi cazul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în mod normal ar trebui să fie silențiate, pot fi activate, pe când altele, care în mod normal ar trebui să funcționeze, pot fi inactivate. Prima clasă de gene poartă numele de „proto-oncogene”, iar cea de a doua este denumită „gene supresor tumorale”. În inițierea și progresia cancerului există o strânsă interrelație în funcționarea celor două tipuri de gene. În acest mod, se explică fenomenul de diviziune necontrolată însoțită de stoparea procesului de control al reparării ADN și al apoptozei. In cancerogeneză
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]