965 matches
-
ș.a.m.d. Dacă celula nu reușește repararea unor asemenea leziuni, atunci este activat programul genetic al morții celulare (apoptoza). Proteina Rb este modificată, atunci când gena sa codificatoare suferă mutație în cazurile de retinoblastom și se leagă la factorul de transcripție E2F, blocând activitatea genelor prin ai căror produși proteinici este condiționată intrarea celulei în ciclul celular. Dacă însă o celulă nu poate să-și repare leziunile din ADN, ea este oprită să intre într-un nou ciclu celular, rămânând blocată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Legarea cDDP poate avea loc și la proteinele cromatinei cromozomilor cu același efect de denaturare a stereo structurii dublu helicale a ADN cu blocarea replicării sale normale și a diviziunii celulare, fiind afectată și sinteza proteinică și etapa premergătoare acesteia, transcripția genică (Garban și colab., 1998). Cisplatina are efecte secundare nefrotoxice. O analiză detaliată a acestor aspecte poate fi găsită în revista Nutrition & Health, anul XI, nr. 2, periodic de specialitate al Cali News - 2007. Incidența unor asemenea aberații cromozomale este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
19.2). Produșii proteinici ai unor protooncogene (sis, erb, src, myc, ras) sunt preluați de către unii receptori localizați în membrana celulară și conduși la nucleu unde intervin în activarea anumitor gene. Ei se leagă la ADN, acționând ca reglatori ai transcripției genice. Aceste procese s-au dovedit a fi incomparabil mai complexe decât s-a crezut inițial. Produșii protooncogenelor au proprietăți bine definite și intervin în diferite puncte din sistemele de semnalizare complexe, spre a transmite semnale de la o celulă la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ai protooncogenelor care s-au numit proteine Ras, fiind înrudite cu factori importanți de semnalizare celulară numiți proteine G. Există un mare număr de produși ai protooncogenelor care au localizare nucleară precum Myc, Myb, Fos etc. Aceștia reprezintă factori de transcripție care intervin în transcripția genelor din ADN, în molecule de ARNm. Ei joacă rol esențial în selecția genelor ce urmează a fi transcrise și a dirija prin ARNm sintetizat, ce proteine trebuie să fie sintetizate de către celulă, la un anumit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au numit proteine Ras, fiind înrudite cu factori importanți de semnalizare celulară numiți proteine G. Există un mare număr de produși ai protooncogenelor care au localizare nucleară precum Myc, Myb, Fos etc. Aceștia reprezintă factori de transcripție care intervin în transcripția genelor din ADN, în molecule de ARNm. Ei joacă rol esențial în selecția genelor ce urmează a fi transcrise și a dirija prin ARNm sintetizat, ce proteine trebuie să fie sintetizate de către celulă, la un anumit moment al vieții celulare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignă. Explicația paradoxului a fost găsită prin aceea că virusul și-a inserționat materialul său genetic sub formă de ADN proviral în imediata vecinătate a unei protooncogene normale, aflată în ADN-ul celulei gazdă, ceea ce a determinat o amplificare a transcripției acesteia, având drept urmare o creștere celulară anormală. Un fenomen asemănător poate avea loc și în absența infecției cu un retrovirus. În acest caz este implicată o reorganizare a materialului genetic dintr-o anumită celulă, rearanjament ce poate avea loc la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcrierea genică. ADN este situsul final al acțiunii mesajelor transmise de la receptorii membranari pentru factorii de creștere. Controlul creșterii și proliferării celulare operează însă la nivelul ADN. Proteinele codificate de unele protooncogene precum MYC, FOS, JUN, funcționează ca factori de transcripție, se leagă la ADN și controlează transcrierea genelor. Din aceste motive, ele sunt localizate în nucleu, unde funcționează ca factori reglatori ai transcrierii (TF). Factorii de transcriere sunt transactivatori, adică proteine difuzibile care influențează expresia unor gene nelincate. Secvențele reglatoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
hematopoietice. Expresia HER-2 este scazută în celulele mononucleare ale măduvei osoase și ale sângelui periferic. La mamifere, receptorul HER-2 joacă un rol important în dezvoltarea țesutului cardiac și neuronal. Amplificarea / supraexpresia her-2 presupune: creșterea numărului de copii al genei, creșterea transcripției ARNm, creșterea expresiei proteinei receptorului de pe suprafața celulei și creșterea eliberării domeniului extracelular al receptorului. Domeniul extracelular al oncoproteinei HER-2 este puternic glicozilat, are o greutate moleculară de 97 000-115 000 (Zabrecky și colab., 1991) și este eliberat în sânge
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în diferite organe. Forma activă a proteinei P53 de la om este un tetramer de patru subunități identice, fiecare având 393 aminoacizi și cinci regiuni înalt conservate desemnate I-V (fig. 20.1B). Prima regiune aparține unui domeniu de activare a transcripției, pe când regiunile II-V aparțin domeniilor de legare la ADN cu specificitate de secvență. Capătul carboxil, dincolo de aminoacidul 300 are un domeniu de legare nespecifică la ADN și un domeniu de tetramerizare. Proteinele codificate de deoxiribovirusurile oncogene se leagă la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la ADN, jucând rol crucial în controlul proliferării celulare. Cel puțin în parte, acest rol este exercitat prin legarea și inactivarea grupului de factori de transcriere E2F (fig. 21.13), necesari progresiei ciclului celular. pRB se leagă la factorul de transcripție E2F și îi blochează funcția acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând complexul E2F - pRB astfel că E2F își poate exercita funcția sa de factor de transcripție
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
puțin în parte, acest rol este exercitat prin legarea și inactivarea grupului de factori de transcriere E2F (fig. 21.13), necesari progresiei ciclului celular. pRB se leagă la factorul de transcripție E2F și îi blochează funcția acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând complexul E2F - pRB astfel că E2F își poate exercita funcția sa de factor de transcripție. În celulele normale, pRB este inactivată prin fosforilare și activată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transcripție E2F și îi blochează funcția acestuia de activator al transcripției. Proteinele oncogene ale numeroaselor virusuri tumorale ADN (de exemplu, E1A) se leagă la E2F destrămând complexul E2F - pRB astfel că E2F își poate exercita funcția sa de factor de transcripție. În celulele normale, pRB este inactivată prin fosforilare și activată prin defosforilare. Cu 2-4 ore înainte de intrarea celulei în faza S a ciclului celular, pRB este fosforilată. Fosforilarea pRB eliberează factorii E2F și permite celulei să intre în faza S.
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de fuziune. Cum de regulă, ruperea celor două gene are loc la nivelul intronilor, secvențele codificatoare ale fiecărei gene sunt păstrate și în urma fuziunii ele vor fi aduse într-un același cadru de citire. Rezultă o genă himerică care în urma transcripției va da un transcript himeric ce deține mesajul genetic pentru o proteină hibridă. Un asemenea rearanjament a fost descris pentru prima dată, în cazul translocației t(9;22)(q34;q11). Această translocație implică rearanjările genelor bcr și abl din leucemiile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
t(11;17)(q23; q21) produce o proteină fuzionată PML-RARA, în care o parte a proteinei RARA fuzionează cu partea N-terminală a proteinei PLZF. Multe gene implicate în translocații din leucemiile acute acționează, prin produșii lor, ca factori de transcripție care reglează nivelul de transcriere a unor gene țintă (Rabbitts, 1991). Aceleași tipuri de gene sunt implicate în unele limfoame și sarcoame (Heim și Mitelman, 1995; Sato și Rowley, 1998). Sunt și multe alte gene implicate în translocații, dar care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
toate cazurile, este ruptă secvența genei mll (numită încă all-1, hrx, htrx) și, în consecință, apar proteine fuzionate, specifice leucemiei acute. Asemenea proteine sunt considerate a fi esențiale în progresia tumorală. În majoritatea fuziunilor genice este implicat un factor de transcripție cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele din translocațiile în care sunt implicate benzile cromozomale 11q23 și 12p13, în care este în mod evident localizată gena care codifică factorul de transcripție. Mulți dintre acești factori de transcripție sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
fuziunilor genice este implicat un factor de transcripție cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele din translocațiile în care sunt implicate benzile cromozomale 11q23 și 12p13, în care este în mod evident localizată gena care codifică factorul de transcripție. Mulți dintre acești factori de transcripție sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, din procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea de celule proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, spre a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de transcripție cunoscut sau ipotetic în fuziunile alternative, așa cum sunt cele din translocațiile în care sunt implicate benzile cromozomale 11q23 și 12p13, în care este în mod evident localizată gena care codifică factorul de transcripție. Mulți dintre acești factori de transcripție sunt exprimați în cursul dezvoltării normale, din procesul de hematopoieză. Perturbările acestui proces conduc la apariția unor blocaje care determină acumularea de celule proliferative imature. Proteinele fuzionate pot acționa în maniera dominant-negativă, spre a induce schimbări oncogenice sau prin formarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
incluzând limfoame și alte malignizări hematologice (vezi tabelul 27.2). Complexele represoare sunt reprezentate de represorii direcți R1 și R2; corepresorul SIN3; histondeacetilaza, HDAC. Factorii sunt redați ca fiind legați la regiunea promotor în stare de echilibru. Nivelul relativ de transcripție este determinat de semnalele celulare (săgețile negre scurte) care influențează cantitățile complexelor și starea post-translațională, în special, starea de acetilare a histonelor și a altor proteine. B. Promotorul într-o stare de hipermetilare aberantă dintr-o celulă canceroasă (stelele negre
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
starea post-translațională, în special, starea de acetilare a histonelor și a altor proteine. B. Promotorul într-o stare de hipermetilare aberantă dintr-o celulă canceroasă (stelele negre reprezintă CpG-uri metilate din secvența genică. În acest scenariu, complexul activ de transcripție este redat ca fiind dispersat și fără a avea acces la ADN, pe când un nou complex represor se asociază strâns la duplexul ADN prin intervenția unei proteine de legare la o metilcitozină (MBP) Excesul de HDAC din complexul represor, alături de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
la sfârșitul unui răspuns imun; distrugerea unor celule infectate de virusuri sau a celulelor tumorale; distrugerea unor celule inflamate. 30.2.3. DR5/3 ȘI TRAIL Receptorul morții DR5 este complexat cu ligandul TRAIL (APO2L). Situsurile principale de inițiere a transcripției, -122 și -137, sunt situate în amonte față de codonul inițiator ATG. Promotorul genei Dr5 este localizat între -198 și -116, nu are o cutie TATA, dar conține două situsuri SP1 care sunt responsabile de activitatea transcripțională bazală (Yoshida și colab
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
abundent ubicvitar. DED de la om prezintă >98% identitate de secvență cu cel murin. DEDD prezintă capacități de legare la ADN, se localizează în nucleoli în cazul supraexprimării și activează apoptoza prin clivarea caspazei-6, dependentă de localizarea nucleară. DEDD nuclear blochează transcripția dependentă de ARNpolimeraza I în nucleoli (Schickling și colab., 2001). 30.3. SUPRESIA APOPTOZEI MEDIATĂ DE PROTEINELE DIN FAMILIA INHIBITORILOR APOPTOZEI IAP Apoptoza joacă un rol major în timpul dezvoltării embrionare (Meier și colab., 2000), iar dereglarea balanței dintre inhibitorii și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genom uman sunt metilate, insulele CpG sunt nemetilate, exceptând pe cele asociate genelor amprentate și X-lincate (Razin și Cedar, 1994; Reik și Walter, 2001). Recent, insulele CpG au fost clasificate în mai multe categorii, în funcție de localizarea față de situsul start al transcripției, structura lor și de conținutul procentual de C+G. Una dintre aceste categorii cuprinde insule CpG unice și nemetilate asociate regiunii 5’UTR a genelor housekeeping. O altă categorie cuprinde insule CpG reprezentate în principal de repetiții AluI, asociate cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pentru genele umane amprentate (Özçelik și colab., 1992). 31.1.3. METILAREA ADN Metilarea ADN prezintă un pattern specific de-a lungul generațiilor celulare și joacă un rol important în procesele de reglare a expresiei genice, în special în represia transcripției. Datele experimentale au arătat că metilarea ADN poate interveni în imprinting-ul genetic (Carlson și colab., 1992). Regiunea IGF2-H19 a reprezentat un bun exemplu în ceea ce privește studiul metilării și imprintingului genetic. Genele H19 și IGF2 aparțin unui cluster de gene amprentate, cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-ul expresiei genice și stabilitatea genomică. Acest proces al metilării este în strânsă legătură cu complexul cromatinic și este influențat de modificările structurale ale histonelor, de regulă alterate în celulele canceroase (Kouzarides, 2007). Deși metilarea este adesea asociată cu represia transcripției, există cel puțin două cazuri de locusuri amprentate în care metilarea determină activarea transcripțională. La nivelul locilor H19/IGF2 și Rasgrf 1 metilarea diferențiată a domeniilor cromatinice determină blocarea enhancer-ului care împiedică interacția dintre promotor și enhancer, și astfel se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
rămâne în stare ascunsă, pentru mulți ani. Un vaccin ADN eficient anti-HIV-1 va trebui să prevină ca acesta să infecteze orice celulă, deoarece nici un vaccin nu poate ataca un ADN proviral integrat. Celulele pot transmite HIV-1 direct altor celule, prin transcripție ADN proviral, fără a elibera provirusul ADN din genomul lor. Mai sunt și alte dificultăți în conceperea și mai ales în realizarea unui vaccin pluripotent antiHIV-1 care să contracareze toate proprietățile de-a dreptul diabolice pe care le are acest
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]