3,055 matches
-
adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie tatea de a sechestra, cu ajutorul unor ligaze, și deci de a neutraliza p53 și pRb. Asemănător lui large T antigen din SV40, proteina timpurie codată de gena 6, respectiv P6 din papilomavirusul uman, leagă și neutralizează p53. Acționând astfel, anumite proteine virale provoacă o excludere a p53 din procesul multiplicării celulare. Mecanismul molecular al acestei eliminări a p53 constă din descompunerea complexelor formate din p53 și ADN
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a stopării ciclului celular în G1, indus de vătămarea ADN. Variate virusuri acționează asupra p53, dar nu este clar cum o fac. Proteina E7 a papilomavirusului uman poate provoca stoparea G1 p53 - indusă, dar nu prin legarea directă la p53. Gena YTA a virusului EpsteinBarr, un activator transcripțional responsabil pentru comutarea la infecția litică, stopează celula în G0 sau G1, cu expresia crescută a p53, care la rândul său induce expresia p21 și p27. d) folosire omologiei chimice cu factorii (liganzii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reglare (ca și cele de dereglare) ale producției și activității telomerazei, sunt „țintite“ la diferite nivele: atât asupra genei h TERT ca atare, cât și asupra relației acesteia cu ARN m și cu telomeraza (funcționează reglarea feedback). De reținut că gena h TERT, localizată pe brațul scurt al cromozomului 5, este semnificativ amplificată în diferite forme de cancer și în celulele liniilor canceroase cultivate in vitro.30 În ultimii 15 ani au fost puși în evidență diferiți factori intrinseci și extrinseci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celulare normale, intervine în procesul respectiv pe un timp foarte scurt (doar în clipa „inducției diviziunii celulare“), produsul proteinic codificat de ea, generându-se în celulele somatice nu numai temporar, dar și în cantități foarte mici. În cazul în care gena cMyc nu este represată la timp, așa cum o cer regulile homeostaziei, produsul acesteia stimulează transcrierea de hTert și implicit face să crească forța telomerazei, ceea ce împinge celula către imortalizare și adesea spre cancerizare. În ciuda importanței acestor probleme atât pentru cunoașterea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
din aceste gene a fost identificată recent: ea a primit numele de SEN6 și este localizată pe porțiunea distală a brațului lung al cromozomului 6. În mod normal, ea este responsabilă pentru senescența celulară la fibroblaste și alte celule. Respectiva genă, odată anihilată de către un antigen viral (SV40 de pildă), nu-și mai poate îndeplini rolul de factor inductor de senescență, astfel încât celulele (fibroblastele cultivate in vitro) continuă să supraviețuiască, întinerindu-se prin adaos de nucleotide sub influența telomerazei vizibil activate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
16INK4a. Infecția cronică cu tipurile oncogene cu risc înalt al virusurilor Papillomatozei (HR - HPv) inactivează acțiunea inhibitoare a complexului proteinic p.Rb-e2F (dreapta). În această situație, factorul transcripțional e2F eliberat, contribuie esențial la progresia ciclului celular. În același timp, activată, gena P 16INK4a codifică activ, prin intermediul unui ARNm, producția masivă de p.16INK4a care poate fi depistată cu testul înalt specific, ce folosește anticorpii monoclonali e6H4TM. Față de perioada anilor 1970-1980 când părea foarte clar că virusul herpetic de tip 2 este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
213 canadian Walter Canon o numea metaforic „înțelepciunea corpului“ (the widsom of the body), reglează atât cantitatea cât și durata de acțiune a produsului genei c-MYC și prelungirea duratei de acțiune) duce la activarea transcrierii de nucleotide dirijată de gena hTERT care, cum se știe, (p. 196) generează porțiunea de reverstranscriptază a moleculei de telomerază. Este de la sine înțeles că astfel, drumul către imortalizare celulară este deschis. b) Inhibarea apoptozei. De pildă LAMP 1 activează superexpresia moleculelor antiapoptotice de tipul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
aceea că activează fără a avea nevoie de proteina PCNA. PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) de 36 Kda, este un puternic activator al polimerazei δ. A fost pus în evidență în celulele care proliferează cu ajutorul anticorpilor de la bolnavii de lupus. Gena care codifică PCNA este conservată de-a lungul filogeniei la numeroase specii animale. Deși la mamifere acest factor nu are variații prea mari în cursul ciclului celular, titrul ARNm al PCNA crește spectaculos la începutul proliferării celulei. PCNA este localizat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transcripție TF II H este urmată de o desrăsucire locală a ADN-ului, pe o porțiune (lungime) de cca 20-30 de perechi de baze. Factorul de transcripție TF II H joacă, în condițiile normale ale transcrierii mesajului conținut într-o genă, un rol important în inițierea transcripției. De reținut că numai în această operație de debut a transcrierii mesajului genic, intră în acțiune cel puțin 20 de proteine diverse, din care reținem și alți factori generali de transcripție, numiți generic GTF
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nervos (glioame) precum și leucemii. Această afecțiune a fost descrisă în 1969 de către medicii americani Frederick Pei Li și Joseph F. Fraumeni Jr..77 Mai târziu, a fost depistată și cauza: alterarea prin mutație-deleție a genei TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip neoplazic. l Ataxia-telangiectazia (sinonime: A-T
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
afecțiune a fost descrisă în 1969 de către medicii americani Frederick Pei Li și Joseph F. Fraumeni Jr..77 Mai târziu, a fost depistată și cauza: alterarea prin mutație-deleție a genei TP 53. Cum se știe, gena TP 53 este o genă tumoral-supresoare, care controlează calitatea ADN și contribuie la blocarea ciclului celular, în cazul unor defecțiuni ale acestuia. Inactivarea genei TP 53 este urmată de o multiplicare aberantă, de tip neoplazic. l Ataxia-telangiectazia (sinonime: A-T disease, Boder-Sedgwick syn drome ori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a elucidat etiologia la nivel molecular a maladiei: mutații în genele ATM, localizate pe cromozomul 11q 22-23.78 Reamintim rolul acestei gene, mediat de proteina corespunzătoare, în opera de păstrare în limite homeostazice a tuturor mecanismelor în desfășurarea ciclului celular. Gena ATM codifică proteina Atm (o protein kinază cu masa moleculară de 370 kDa). Țintele acestei proteine sunt printre altele: proteina 53, gena BRCA1 și proteina c-Abl (o proteinkinază nereceptor, care reglează nivelul p 53 prin prevenirea exportului său nuclear și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mediat de proteina corespunzătoare, în opera de păstrare în limite homeostazice a tuturor mecanismelor în desfășurarea ciclului celular. Gena ATM codifică proteina Atm (o protein kinază cu masa moleculară de 370 kDa). Țintele acestei proteine sunt printre altele: proteina 53, gena BRCA1 și proteina c-Abl (o proteinkinază nereceptor, care reglează nivelul p 53 prin prevenirea exportului său nuclear și degradarea ubicuitin-dependentă (ultima operație împiedicând ca p.53 să fie distrusă prin mecanisme apoptotice.79 Este lesne de înțeles că în cazul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o proteinkinază nereceptor, care reglează nivelul p 53 prin prevenirea exportului său nuclear și degradarea ubicuitin-dependentă (ultima operație împiedicând ca p.53 să fie distrusă prin mecanisme apoptotice.79 Este lesne de înțeles că în cazul unor mutații care afectează gena ATM, toate aceste funcțiuni normale au de suferit. Rezultatul: vicii grave în sesizarea și semnalizarea defectelor ADN-ului, urmate de aberații cromozomiale și limfoame (tabelul 3-2). În această categorie intră Xeroderma pigmentosum, sindromul Cockayne și trihotiodistrofia. Xeroderma pigmentosum (XP), maladie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
piele, frec vente anomalii neurologice și îmbătrânire prematură. Încă din 1968 James E. Cleaver a comunicat că în celulele pacienților cu X.P. este dereglat sistemul de reparație al ADN prin mecanismul NER. Boala este urmarea unor mutații apărute în gena NBS1, care codifică enzima Nbs1 - în acest caz anihilată prin mutația genei. Reamintim că enzima Nbs1 joacă un rol important, alături de proteinele Rad50 și 51 și MRE11 în recunoașterea și ulterior repararea rupturilor ambelor catene de ADN prin NHEJ (fig
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etc.) dar nu schimburi de cromatide surori ca în sindromul Bloom. Din punct de vedere al etiologiei la nivel molecular, s-au descris până în prezent (2011) trei tipuri de sindrom Werner: A, B și C. În primul este afectată mutațional gena ERCC8, în al doilea gena ERCC6;87 în tipul C nu se cunoaște până în prezent (2011) care este gena afectată și nici proteina deficitară în procesul de reparare prin recombinare omoloagă. Apoptoza - proces sine qua non al creșterii și diferențierii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cromatide surori ca în sindromul Bloom. Din punct de vedere al etiologiei la nivel molecular, s-au descris până în prezent (2011) trei tipuri de sindrom Werner: A, B și C. În primul este afectată mutațional gena ERCC8, în al doilea gena ERCC6;87 în tipul C nu se cunoaște până în prezent (2011) care este gena afectată și nici proteina deficitară în procesul de reparare prin recombinare omoloagă. Apoptoza - proces sine qua non al creșterii și diferențierii celulare, profund implicat în cenzurarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
molecular, s-au descris până în prezent (2011) trei tipuri de sindrom Werner: A, B și C. În primul este afectată mutațional gena ERCC8, în al doilea gena ERCC6;87 în tipul C nu se cunoaște până în prezent (2011) care este gena afectată și nici proteina deficitară în procesul de reparare prin recombinare omoloagă. Apoptoza - proces sine qua non al creșterii și diferențierii celulare, profund implicat în cenzurarea deviațiilor patogene ale multiplicării. Dispariția unor țesuturi în cursul dezvoltării embrionului a fost observată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etiopatogenică în anumite boli a deficitului de enzime ale ubiquitinării. Astfel, la om, în sindromul descris în 1960 de Grant Liddle (hipertensiune arterială gravă), s-a descoperit că procesul de ubiquitinare, atât de necesar apoptozei, suferă din cauza unei mutații în gena care codifică legarea enzimei E3. Mutații asemănătoare sunt implicate și în unele infecții virale și cancere. 4.3.5.2. Cascada caspazică Diferitele semnale inductoare a morții celulei sunt, desigur, blocate în cazul acelor elemente celulare al căror destin este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sinteza lanțurilor ușoare k din componența imunoglobulinelor. În patologia tumorală virală, nFkB este implicat și în acțiuni antiapoptotice la alte leucemii decât cele umane: de pildă leucoze la păsări. lap1 este și el un factor de transcripție (antiapoptotic) activat de gena TAX a virusului leucemogen HTLV. CReB (Cyclic AMP Responsive element Binding protein) este o genă care are în structura sa un domeniu de activare a transcripției (numit q2, bogat în glutamine). Evident că activată de diferiți inductori (inclusiv proteine virale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în acțiuni antiapoptotice la alte leucemii decât cele umane: de pildă leucoze la păsări. lap1 este și el un factor de transcripție (antiapoptotic) activat de gena TAX a virusului leucemogen HTLV. CReB (Cyclic AMP Responsive element Binding protein) este o genă care are în structura sa un domeniu de activare a transcripției (numit q2, bogat în glutamine). Evident că activată de diferiți inductori (inclusiv proteine virale prooncogene), produșii codificați de CREB vor avea o acțiune antiapoptotică, deci proneoplazică. Fenomenul de apoptoză
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
dezvoltări a „științei genelor“, care a luat avânt abia după 1970. Asemenea explicații au apărut doar când studiindu-se genomul virusului Rous, s-a văzut că genele care edifică procesul de multiplicare virală (Gag, Pol și Env) sunt deosebite de gena care impune transformarea neoplazică (v-Src). Vom detalia aceste aspecte în subcapitolul 5.2.1. Structura virionului și modul de multiplicare al retrovirusurilor: genomul, p. 285. 5.2. Retrovirusurile în primul plan al atenției Era firesc ca retrovirusurile, după ce au oferit
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Pol și Env nu au nici un rol în funcția de transformare canceroasă a celulei victimă. Aceasta este opera unei a patra gene, v-Src. Reținând această netă disociere funcțională dintre genele care poartă informația pentru multiplicare (Gag, Pol și Env) și gena care induce cancerizarea celulei victimă (v-Src), să le analizăm pe fiecare, separat. Astfel, în dinamica procesului de multiplicare: Gag este translată în molecule de proteină capsidală Pol este transcrisă în molecule de reverstranscriptază (ADN polimerază ARN dependentă), enzimă care sintetizează
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fine, genomul retrovirusurilor mai conține și unele „secvențe de semnal de împachetare“ (p engl. Packing signal) care fac ca noile molecule de ARN nou sintetizat să poată fi încorporate în particule virale proaspete (fig. 5-1). Despre cea de-a patra genă, - v-Src - care nu e implicată în dinamica multiplicării virale, în schimb joacă rolul determinant în cancerizarea celulei gazdă, vom vorbi pe larg în paginile care urmează. Aceasta pentru că ea a constituit un adevărat „cal troian“ în cucerirea primelor certitudini ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
A se vedea pp. 288-292). Fig. 5-2. Structura schematizată a particulei „clasice“ de retrovirus. În registrul superior, porțiunea ARn care conține genomul. Se disting genele Gag, Pol și env. În registrul inferior se disting: anvelopa proteinică cu receptori (codificată de gena enu), capsida proteinică, iar în interiorul acesteia genomul, format din cele două molecule de ARn și din revers transcriptază. Se indică care anume din cele trei gene esențiale codifică anvelopa, capsida și reverstranscriptaza. MultIPlICAReA RetRovIRuSuRIloR Acest proces urmează, în mare, schema
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]