9,381 matches
-
21]. IGF/IGFR Datele epidemiologice și rezultatele modelelor experimentale au dovedit implicarea sistemului IGF în patogeneza multor cancere umane, activarea căii IGF (insulin-like growth factor) având efecte pro-proliferative, anti-apoptotice, de stimulare a angiogenezei, la care se adaugă creșterea rezistenței celulelor tumorale la terapiile citotoxice și moleculare. Rolul semnalizării IGF în stimularea hepatocarcinogenezei este dovedit prin creșterea expresiei genelor liganzilor IGF și receptorilor IGFR în ficatul cirotic, în țesuturile și liniile celulare de CHC prin mecanisme autocrine și paracrine. De asemenea, au
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de CHC. AKT este o serin-treonin kinază care acționează ca reglator citoplasmatic pentru numeroase semnale legate de ciclul celular (Cyclin D1), supraviețuire celulară (MDM2/P53), homeostazie cardiovasculară (endothelial nitric oxide synthase) și creștere celulară (mTOR). Proteina codificată de gena supresoare tumorală PTEN este un reglator negativ al AKT. Inactivarea genei PTEN prin LOH la nivelul cromozomului 10q, urmată de activarea AKT a fost raportată în CHC cu o frecvență cuprinsă între 40-60% [23]. Complexul 1 mTOR(mTORC 1) este o serintreonin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
reglator central al creșterii celulare și proliferării prin activarea kinazei S6 implicată în sinteza proteică și progresia celulelor din faza G1 în faza S a ciclului celular. Anomaliile expresiei genelor implicate în această cale de semnalizare au rol în progresia tumorală din CHC. Astfel, creșterea expresiei EGF și inactivarea prin mutații a genei PTEN sunt evenimente care apar în stadiile tardive ale hepatocarcinogenezei. La acestea se adaugă modificări ale localizării mTOR evidențiate prin colorații imunohistochimice în ciroză și CHC: colorația mTOR
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
colorații imunohistochimice în ciroză și CHC: colorația mTOR localizată predominant la nivelul membranei în ciroză, iar în CHC tipic la nivel citoplasmatic. Pozitivitatea citoplasmatică a mTOR în CHC este un factor de prognostic nefavorabil asociat cu apariția rapidă a recidivelor tumorale postrezecție hepatică și cu aspectul multinodular al tumorilor [24]. Calea de semnalizare TGF-α/EGF Calea de semnalizare TGF-α/EGF include cel puțin opt liganzi (TGF-α, EGF, heparin binding EGF, amfiregulina, β-cellulina, epiregulin etc.) care se leagă de membrii familiei receptorilor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
precum proliferarea, diferențierea, supraviețuirea și adeziunea celulară. Supraexpresia TGF-α a fost raportată în țesuturile și liniile celulare de CHC, fiind un eveniment genetic prezent în stadiile timpurii ale hepatocarcinogenezei. Nivelul expresiei TGF-α a fost găsit corelat cu diferențierea și proliferarea tumorală și influențat de prezența polipeptidelor virale HBS și HCS în țesutul hepatic adiacent nontumoral. Nivelul crescut al expresiei heparinbinding EGF identificat în CHC prin colorații imunohistochimice cu o frecvență cuprinsă între 59-100% a fost propus ca marker prognostic pentru intervalul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
intervalul liber de boală [25, 26]. Supraexpresia EGFR identificată în multe cancere umane, a fost evidențiată în 66% dintre CHC analizate prin metoda imunohistochimică, confirmarea amplificării genice fiind realizată prin FISH (fluorescence in situ hybridisation). Are rol important în progresia tumorală și în angiogeneză în care intervine prin reglarea unor factori angiogenici cu efect direct asupra celulelor tumorale și endoteliale [27, 28]. Calea de semnalizare HGF/c-MET Calea de semnalizare HGF/c-MET influențează o gamă largă de activități biologice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
66% dintre CHC analizate prin metoda imunohistochimică, confirmarea amplificării genice fiind realizată prin FISH (fluorescence in situ hybridisation). Are rol important în progresia tumorală și în angiogeneză în care intervine prin reglarea unor factori angiogenici cu efect direct asupra celulelor tumorale și endoteliale [27, 28]. Calea de semnalizare HGF/c-MET Calea de semnalizare HGF/c-MET influențează o gamă largă de activități biologice în funcție de celula țintă cum ar fi proliferarea celulară, motilitatea, protecția față de apoptoză, migrarea în matricea extracelulară și
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
MET (20-48%) indusă prin mutații genice și duplicări, la care se adaugă anomaliile determinate de activarea căii HGF/c-MET, inițiază o cascadă de semnalizare care conduce la tranziția epitelialmezenchimală și creșterea potențialului proliferativ, migrator, invaziv și metastatic al celulelor tumorale. De asemenea, supraexpresia tisulară a c-MET delimitează un subgrup de CHC cu fenotip agresiv și prognostic nefavorabil definit prin gradul redus de diferențiere tumorală, invazia în vena portă, risc crescut de apariție a metastazelor și recidivelor posthepatectomie [29]. Nivelul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
care conduce la tranziția epitelialmezenchimală și creșterea potențialului proliferativ, migrator, invaziv și metastatic al celulelor tumorale. De asemenea, supraexpresia tisulară a c-MET delimitează un subgrup de CHC cu fenotip agresiv și prognostic nefavorabil definit prin gradul redus de diferențiere tumorală, invazia în vena portă, risc crescut de apariție a metastazelor și recidivelor posthepatectomie [29]. Nivelul crescut al HGF se corelează cu mărimea tumorii și cu reducerea supraviețuirii, fiind utilizat ca biomarker pentru progresia CHC [30]. Calea de semnalizare celulară JNK
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
fiind în proliferarea celulară. O serie de studii au arătat că izoformele JNK1 și JNK2 promovează progresia în ciclul celular prin interacțiunea cu factorul transcripțional c-Jun [31]. De asemenea, JNK este implicat în procesul de migrare și invazie a celulelor tumorale prin producerea de MMP (matrix metaloproteinaze) [32]. Mai mult, prin interacțiunea căii JNK cu alte căi oncogenice cum ar fi Wnt/β-catenină facilitează progresia tumorală [33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
c-Jun [31]. De asemenea, JNK este implicat în procesul de migrare și invazie a celulelor tumorale prin producerea de MMP (matrix metaloproteinaze) [32]. Mai mult, prin interacțiunea căii JNK cu alte căi oncogenice cum ar fi Wnt/β-catenină facilitează progresia tumorală [33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri promovează supresia tumorală prin activarea p53 și inducerea apoptozei [35, 36]. De asemenea, JNK modulează prin fosforilare și activitatea membrilor familiei Bcl-2 dovedind rolul în
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de MMP (matrix metaloproteinaze) [32]. Mai mult, prin interacțiunea căii JNK cu alte căi oncogenice cum ar fi Wnt/β-catenină facilitează progresia tumorală [33, 34]. Deși se consideră că în general JNK funcționează ca oncogenă, în unele cazuri promovează supresia tumorală prin activarea p53 și inducerea apoptozei [35, 36]. De asemenea, JNK modulează prin fosforilare și activitatea membrilor familiei Bcl-2 dovedind rolul în apoptoză [37]. Mecanismele prin calea de semnalizare JNK și c-Jun contribuie la hepatocarcinogeneză sunt încă neclare. Câteva studii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
acțiunea JNK de la nivelul celulelor din micromediu (celule imune, celule Kupffer) care secretă citokine pro-tumorigene precum IL-6 și TNF-α. Astfel, în modelul DEN de inducere a CHC calea JNK exercită un efect dual de promovare și de inhibare a dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
TNF-α. Astfel, în modelul DEN de inducere a CHC calea JNK exercită un efect dual de promovare și de inhibare a dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
DEN de inducere a CHC calea JNK exercită un efect dual de promovare și de inhibare a dezvoltării tumorale care ar putea fi utilizat în viitor ca posibilă țintă în terapia cancerului uman [38]. GENELE SUPRESOARE TUMORALE Inactivarea genelor supresoare tumorale poate fi realizată prin mutații, pierderea heterozigozității (LOH), pierderi bialelice sau prin metilarea regiunii promotoare (mecanism epigenetic). Gena TP53 Gena TP53 este localizată pe brațul scurt al cromozomului 17 (17p13.1) și conține o regiune centrală ,,core” sau domeniul de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
apoptoză. Inactivarea genei TP53 realizată în special prin mutații somatice prezente în peste 50% dintre tumorile maligne umane, a fost găsită în CHC cu o frecvență cuprinsă între 30-60%, fiind considerat un eveniment genetic ,,tardiv” asociat mai mult cu progresia tumorală și mai puțin cu inițierea procesului malign [39]. Se consideră că anomaliile TP53 sunt asociate cu apariția tumorilor hepatice de dimensiuni mari, mai puțin bine diferențiate histologic și cu o supraviețuire redusă. Mutațiile genei TP53 (deleții alelice și mutații punctiforme
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CHC asociat infecției VHC a arătat că CHC cu TP53 mutant au un potențial malign mult mai mare comparativ cu cele care conțin TP53 de tip ,,sălbatic”, astfel că mutațiile TP53 constituie un factor de prognostic nefavorabil asociat cu recidiva tumorală [51]. Proteina core a VHC interacționează direct cu p53 și p73 și stimulează in vivo inițierea și progresia unor tumori ce prezintă aceleași caracteristici histologice cu ale CHC umane. Proteina nonstructurală NS2-5 prin inhibarea p21WAF și p53 perturbă activitatea unor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ARK (9p21) care codifică ARF frecvent inactivat prin mutații și hipermetilare, TIP30 mutant care inhibă p53 și E-caderina și crește expresia oncogenelor N-caderina și c-MYC [54-56]. Reglatori ai ciclului celular Este codificată de gena CDKN2A (INK4A), o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 9p21.3. Proteinele inhibitoare CKI (inhibitori Cdk) reglează activitatea Cdk (kinazele dependente de cicline) și a complexelor ciclina: Cdk și îndeplinesc un rol important în controlul progresiei prin ciclul celular. Identificarea în procesele tumorale a mutațiilor genelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 9p21.3. Proteinele inhibitoare CKI (inhibitori Cdk) reglează activitatea Cdk (kinazele dependente de cicline) și a complexelor ciclina: Cdk și îndeplinesc un rol important în controlul progresiei prin ciclul celular. Identificarea în procesele tumorale a mutațiilor genelor ce codifică aceste proteine sugerează un potențial rol de gene supresoare tumorale îndeplinit de către acestea [57]. Există două familii de proteine inhibitoare CKI: familia INK4: p16 INK4A, p15 INK4B, p18 evenimente mutaționale. De asemenea, expresia p53 a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
activitatea Cdk (kinazele dependente de cicline) și a complexelor ciclina: Cdk și îndeplinesc un rol important în controlul progresiei prin ciclul celular. Identificarea în procesele tumorale a mutațiilor genelor ce codifică aceste proteine sugerează un potențial rol de gene supresoare tumorale îndeplinit de către acestea [57]. Există două familii de proteine inhibitoare CKI: familia INK4: p16 INK4A, p15 INK4B, p18 evenimente mutaționale. De asemenea, expresia p53 a fost găsită corelată cu expresia p21 atât în țesutul tumoral, cât și în parenchimul hepatic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
potențial rol de gene supresoare tumorale îndeplinit de către acestea [57]. Există două familii de proteine inhibitoare CKI: familia INK4: p16 INK4A, p15 INK4B, p18 evenimente mutaționale. De asemenea, expresia p53 a fost găsită corelată cu expresia p21 atât în țesutul tumoral, cât și în parenchimul hepatic adiacent [61]. Supraexpresia p21 este considerat un eveniment tardiv în hepatocarcinogeneză. Inițial s-a considerat că în CHC inactivarea CDKN2A este produsă prin deleții homozigote și mutații, însă studiile realizate au arătat că inactivarea genei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
este un eveniment specific CHC indus de VHC, aceeași frecvență a hipermetilării regiunii promotoare a genei fiind întâlnită și în cazurile de CHC nonVHC [58]. Inactivarea epigenetică a genei a fost găsită asociată cu creșterea fosforilării proteinei Rb și creșterea tumorală în liniile celulare de CHC, între cele două evenimente genetice fiind descrisă o relație de reciprocitate [59]. În cazul CHC induse prin expunerea la AFB1, concentrația de AFB1 a fost găsită corelată cu rata mutațiilor TP53 și cu statusul metilării
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
prin expunerea la AFB1, concentrația de AFB1 a fost găsită corelată cu rata mutațiilor TP53 și cu statusul metilării genei CDKN2A/p16 [60]. Proteina p21 CIP1/WAF1 un inhibitor Cdk (Cdk2, Cdk4), este codificată de o genă supresoare WAF1/CIP1 tumorală localizată pe cromozomul 6p21.2. P21 blochează activitatea complexului Cdk2:Ciclina E și determină arestul mediat prin p53 în faza G1 a ciclului celular. În plus interacționează cu PCNA (proliferating cell nuclear antigen), o moleculă implicată în replicarea și repararea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
raportată o supraexpresie a p21 comparativ cu țesutul hepatic adiacent, explicată printr-o reglare aberantă a activității Cdk care duce la o inhibiție incompletă în lipsa unor Cdk2:ciclină E și Cdk4:ciclină E și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 12p13.1-p12. Analiza expresiei p27 în CHC a evidențiat o corelație între nivelul scăzut al acesteia și caracterul invaziv și metastazant al celulelor tumorale, fiind un eveniment care apare în stadiile incipiente ale hepatocarcinogenezei [62]. Expresia scăzută
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ciclină E și Cdk4:ciclină E și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 12p13.1-p12. Analiza expresiei p27 în CHC a evidențiat o corelație între nivelul scăzut al acesteia și caracterul invaziv și metastazant al celulelor tumorale, fiind un eveniment care apare în stadiile incipiente ale hepatocarcinogenezei [62]. Expresia scăzută a p27 a fost descrisă și la pacienții cu ciroză, iar pierderea expresiei p27 este rezultatul unui nivel crescut de metilare la nivelul regiunii promotoare a genei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]