9,381 matches
-
Pierderea funcției genei CDH1 contribuie la progresia cancerului prin creșterea proliferării, invaziei și metastazării. În CHC inactivarea funcțională a CDH1 cauzată de hipermetilarea promotorului genei sub acțiunea proteinei virale HBx a fost găsită asociată cu invazia microvasculară și cu recidiva tumorală [64]. În CHC asociat infecției VHC se consideră că apariția recidivelor este determinată de scăderea expresiei E-caderinei [65]. AXIN1/AXIN2 Proteinele AXIN1 și AXIN 2 acționează ca reglatori negativi ai căii de semnalizare Wnt și pot induce apoptoza. Proteina structurală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
reglatori negativi ai căii de semnalizare Wnt și pot induce apoptoza. Proteina structurală AXIN1 servește ca suport pentru asamblarea ,,complexului de degradare” format din APC, GSK-3β, β-catenină ce promovează fosforilarea și degradarea β-cateninei și este codificată de o genă supresoare tumorală localizată pe cromozomul 16p13.3. Proteina AXIN2 este indusă ca răspuns la un nivel crescut al β-cateninei având rol în reglarea intensității și duratei semnalului Wnt/β-catenină și este codificată de o genă localizată pe cromozomul 17q23-q24[66, 67]. Mecanismul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
unele CHC prin asocierea hipermetilării regiunii promotoare a genei cu LOH la nivelul locusului 16p al genei. Inactivarea SOCS-1 prin hipermetilarea promotorului a fost găsită corelată cu apariția CHC la nivelul nodulilor cirotici dovedind astfel că SOCS1 acționează ca supresor tumoral [71]. În câteva cazuri de CHC care au răspuns la tratamentul estrogenic a fost găsită o expresie crescută a SOCS-2 și SOCS-3 indusă de estrogeni prin intermediul Erα, cel mai probabil prin activare transcripțională, acesta reprezentând un nou mecanism de reglare
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Membri ai familiei RAS, proteinele RASSF (RAS - association domain family) îndeplinesc multiple funcții celulare. Prin interacțiuni cu diferite proteine intervin în reglarea unor procese biologice esențiale precum progresia în ciclul celular și apoptoza. RASSF1A are rol în inițierea și progresia tumorală și este unul dintre transcripții genei localizate pe cromozomul 3p21.3 generați prin splicing-ul alternativ, iar gena este frecvent inactivată în cancerul uman. Spre deosebire de o altă genă supresoare tumorală TP53, a cărei inactivare este realizată frecvent prin mutații, în cazul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ciclul celular și apoptoza. RASSF1A are rol în inițierea și progresia tumorală și este unul dintre transcripții genei localizate pe cromozomul 3p21.3 generați prin splicing-ul alternativ, iar gena este frecvent inactivată în cancerul uman. Spre deosebire de o altă genă supresoare tumorală TP53, a cărei inactivare este realizată frecvent prin mutații, în cazul RASSF1A pierderea funcției se realizează prin hipermetilarea regiunii promotoare. Inactivarea RASSF1A prin metilarea aberantă a regiunii promotoare a fost raportată în CHC cu o frecvență de 70% atât la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
cărei inactivare este realizată frecvent prin mutații, în cazul RASSF1A pierderea funcției se realizează prin hipermetilarea regiunii promotoare. Inactivarea RASSF1A prin metilarea aberantă a regiunii promotoare a fost raportată în CHC cu o frecvență de 70% atât la nivelul țesutului tumoral, cât și în plasma pacienților. În câteva studii a fost descrisă o asociere între frecvențele crescute ale hipermetilării regiunilor promotoare ale genelor RASSF1A și p16/INK4A și nivelul aducților ADN care apar în contaminarea cu AFB1. O hipermetilare intensă a
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
5trifosfat 3-fosfatază care influențează reglarea proliferării și a apoptozei prin activitatea sa de fosfatază lipidică, dar are rol și în reglarea adeziunii celulare și organizarea citoscheletului. Inactivarea genei PTEN prin mutații a fost evidențiată într-o varietate de linii celulare tumorale și tumori primare (de sân, endometru, creier, prostată și rinichi), sugerând implicarea acestei gene atât în tumorigeneză, cât și în progresia tumorală [76]. În CHC inactivarea genei PTEN a fost realizată cel puțin parțial prin mutații missens în exonii 5
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
celulare și organizarea citoscheletului. Inactivarea genei PTEN prin mutații a fost evidențiată într-o varietate de linii celulare tumorale și tumori primare (de sân, endometru, creier, prostată și rinichi), sugerând implicarea acestei gene atât în tumorigeneză, cât și în progresia tumorală [76]. În CHC inactivarea genei PTEN a fost realizată cel puțin parțial prin mutații missens în exonii 5 (K144I) și 7 (V255A) sau prin metilarea aberantă a regiunii promotoare, pierderea funcției PTEN fiind asociată cu progresia tumorală și cu un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și în progresia tumorală [76]. În CHC inactivarea genei PTEN a fost realizată cel puțin parțial prin mutații missens în exonii 5 (K144I) și 7 (V255A) sau prin metilarea aberantă a regiunii promotoare, pierderea funcției PTEN fiind asociată cu progresia tumorală și cu un prognostic nefavorabil [77]. INSTABILITATEA GENOMICĂ În majoritatea tumorilor instabilitatea genomică se manifestă printr-o deficiență a sistemului MMR sau prin instabilitate cromozomială. Instabilitatea microsateliților (MSI) Instabilitatea microsateliților (MSI) pare să fie un eveniment rar în hepatocarcinogeneză, fiind
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
genetic la nivelul 1q21-23 și 8q22-24 sunt evenimente genetice care apar în stadiile incipiente al hepatocarcinogenezei, delețiile la nivelul cromozomilor 5q34 și 8p23.1-22 se asociază cu apariția metastazelor, iar adiția la nivelul 3q22-24 apare tardiv fiind asociată cu recidiva tumorală și cu reducerea supraviețuirii [81-84]. Analiza semnificației clinice a mutațiilor componentelor căii de semnalizare Wnt/β-catenină a sugerat o împărțire a CHC în două clase în funcție de nivelul redus sau crescut al instabilității cromozomiale. Astfel, CHC cu nivel redus al instabilității
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
activarea căii Wnt, iar în G6 sunt incluse tumorile care prezintă noduli sateliți, activarea căii Wnt prin mutații ale β-cateninei și o pierdere a expresiei E-caderinei [90]. MODIFICĂRILE EPIGENETICE ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ METILAREA ADN În CHC inactivarea epigenetică a genelor supresoare tumorale este mediată prin hipermetilarea insulelor CpG din regiunile promotoare ale genelor și prin modificări ale histonelor. Un studiu de analiză a statusului metilării a evidențiat că CHC de etiologie virală și cel asociat cu boala hepatică alcoolică prezintă un pattern
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
genelor MMR (mismatch repair) MLH1, MSH2, MSH3 și PMS2 și a genei reglatorului ciclului celular p16, identificat frecvent în stadiile avansate ale bolii. Reducerea expresiei genelor MLH1 și MSH2 se asociază cu rezistența la chimioterapie și mai puțin cu dezvoltarea tumorală [91]. Tipurile metilării ADN sunt generate de trei ADN metiltransferaze active DNMT1, DNMT3A și DNMT3B, dintre care DNMT1 acționează în timpul replicării și metilează preferențial ADN hemimetilat, iar DNMT3A și DNMT3B acționează independent de replicare și metilează ADN nemetilat și pe
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și pe cel hemimetilat. În CHC analiza nivelului de expresie a metiltransferazelor și a statusului metilării ADN a raportat o supraexpresie a celor trei metiltransferaze, iar nivelul crescut al proteinei DNMT1 a fost găsit asociat cu gradul redus de diferențiere tumorală, cu invazia venei porte, cu reducerea intervalului liber de boală și a supraviețuirii pacienților. Astfel, se consideră că nivelul crescut al expresiei DNMT1 are rol esențial în progresia tumorală, fiind considerat un predictor al recidivelor și prognosticului nefavorabil la pacienții
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
proteinei DNMT1 a fost găsit asociat cu gradul redus de diferențiere tumorală, cu invazia venei porte, cu reducerea intervalului liber de boală și a supraviețuirii pacienților. Astfel, se consideră că nivelul crescut al expresiei DNMT1 are rol esențial în progresia tumorală, fiind considerat un predictor al recidivelor și prognosticului nefavorabil la pacienții cu CHC [92]. În cazul CHC asociate infecției cu VHB, proteina virală HBx determină fie prin transactivare transcripțională, fie prin interacțiune directă, o creștere a expresiei genelor DNMT care
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nefavorabil la pacienții cu CHC [92]. În cazul CHC asociate infecției cu VHB, proteina virală HBx determină fie prin transactivare transcripțională, fie prin interacțiune directă, o creștere a expresiei genelor DNMT care va fi urmată de inactivarea unor gene supresoare tumorale țintă. În cazul CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
interacțiune directă, o creștere a expresiei genelor DNMT care va fi urmată de inactivarea unor gene supresoare tumorale țintă. În cazul CHC asociat infecției cu VHC inactivarea prin hipermetilare a regiunii promotoare a fost descrisă mai frecvent pentru genele supresoare tumorale SOCS-1, RASSF1A, STAT-1, APC, GADD45B și p15 [93]. Un alt aspect al metilării aberante a ADN este reprezentat de inactivarea epigenetică a genomurilor virale, fiind descrisă represarea transcripției genei antigenului de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența cazurilor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
de suprafață (AgHBs) prin hipermetilarea promotorului care explică existența cazurilor de infecție ocultă cu VHB. In aceste cazuri de CHC cu teste negative pentru AgHBs, genomul VHB a fost găsit hipermetilat atât în leziunile precursoare (ciroza), cât și în țesutul tumoral (CHC), sugerând o posibilă asociere a hipermetilării genomului viral cu procesul malign [94]. Fenotipul metilator al insulelor CpG (CIMP) Fenotipul metilator al insulelor CpG (CpG island methylation phenotype sau CIMP) caracterizat prin hipermetilarea regiunilor promotoare din multiple gene, a fost
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
al insulelor CpG (CIMP) Fenotipul metilator al insulelor CpG (CpG island methylation phenotype sau CIMP) caracterizat prin hipermetilarea regiunilor promotoare din multiple gene, a fost raportat în multe tipuri de tumori și prezintă tipuri diferite care oferă informații despre celulele tumorale. In practică CIMP este definit prin numărul de insule CpG metilate din fiecare probă: CIMP + > 5 gene metilate; CIMP - < 5 gene metilate. În 96% dintre CHC a fost raportată o concordanță a metilării regiunilor promotoare ale genelor P14, P15, P16
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
ceea ce sugerează că hipermetilarea simultană a unui număr mare de gene are rol în tumorigeneză. De asemenea, pacienții cu CHC și fenotip CIMP + au prezentat un nivel seric crescut al AFP (≥30 µg/l), care se asociază cu un fenotip tumoral multifocal și prognostic nefavorabil [75]. AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt codificate
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
are rol în tumorigeneză. De asemenea, pacienții cu CHC și fenotip CIMP + au prezentat un nivel seric crescut al AFP (≥30 µg/l), care se asociază cu un fenotip tumoral multifocal și prognostic nefavorabil [75]. AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt codificate de o genă localizată pe cromozomul 1q32.1 și funcționează ca
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
asociază cu un fenotip tumoral multifocal și prognostic nefavorabil [75]. AFP (α-fetoproteina) este un marker tumoral a cărui expresie crescută a fost evidențiată în cursul embriogenezei hepatice și în 70% dintre CHC, nivelul crescut al AFP fiind asociat cu progresia tumorală. Proteinele NORE1 sunt codificate de o genă localizată pe cromozomul 1q32.1 și funcționează ca reglatori ai apoptozei dependentă de RAS. Au fost descrise trei izoforme distincte NORE 1α, NORE 1β și NORE 1B. Inactivarea funcțiilor genelor NORE1 și SOCS3
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
relevat un profil miARN specific CHC și a evidențiat implicarea expresiilor diferențiate ale miARN în patogeneza și progresia acestei boli. Unele dintre aceste miARN sunt implicate în carcinogeneza hepatică prin controlul proliferării celulare și apoptozei, altele sunt asociate cu progresia tumorală prin intervenția în procesele de migrare, invazie și angiogeneză. În CHC au fost identificate câteva miARN care prezintă un nivel scăzut al expresiei: miR-122, miR-223, miR-15b, miR-124, miR-199a, miR-199b, miR-203. Spre deosebire de acestea, miR-141, miR-92, miR-222, miR-221, miR-224 și miR-199a-3p prezintă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CHC subliniază importanța acestui miARN în tumorigeneza hepatică, demonstrând în același timp capacitatea unui singur miARN de a regla expresia unor multiple gene țintă. Familia let-7 este unul dintre primii miARN descoperiți la nematodul C elegans care funcționează ca supresor tumoral. Atât în tumorile primare, cât și în metastazele de CHC a fost găsit un nivel foarte scăzut al expresiei let-7g, fiind considerat un predictor al supraviețuirii reduse a pacienților cu CHC. Experimental s-a constatat o inhibare a proliferării celulelor
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
un predictor al supraviețuirii reduse a pacienților cu CHC. Experimental s-a constatat o inhibare a proliferării celulelor de CHC după transfecția cu let-7g, care a fost indusă prin scăderea expresiei oncogenei c-MYC, ceea ce confirmă rolul său de supresor tumoral [102]. Cercetări recente au identificat în CHC 20 de miARN ce includ și let-7, asociați cu apariția metastazelor intrahepatice și a embolilor tumorali în vena portă [103]. Let-7 poate supresa apariția metastazelor inhibând motilitatea celulară și formarea coloniilor metastatice prin
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
let-7g, care a fost indusă prin scăderea expresiei oncogenei c-MYC, ceea ce confirmă rolul său de supresor tumoral [102]. Cercetări recente au identificat în CHC 20 de miARN ce includ și let-7, asociați cu apariția metastazelor intrahepatice și a embolilor tumorali în vena portă [103]. Let-7 poate supresa apariția metastazelor inhibând motilitatea celulară și formarea coloniilor metastatice prin acțiune asupra genei țintă COL1A2 (codifică colagenul tip I alfa 2) și poate induce apoptoza în celulele CHC prin acțiune asupra genei Bcl-xL
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]