3,503 matches
-
Telomerele și boala neoplazică Deși descoperite și numite astfel între 1938 și 1941, aceste capete ale cromozomilor au intrat în atenția geneticienilor și a oncologilor-moleculariști abia după 1980. Atunci s-a putut demonstra cu claritate rolul lor în menținerea (protecția) cromozomilor, în limitarea duratei vieții celulare și reversul medaliei, în imortalizarea celulară caracteristică bolii canceroase. În cele ce urmează vom urca, împreună cu cercetătorii care s-au ocupat de această problemă, treptele de înțelegere ale rolului jucat de telomere în multiplicarea normală
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au ocupat de această problemă, treptele de înțelegere ale rolului jucat de telomere în multiplicarea normală și patologică a celulei vii. Ideatic vom expune: a) contextul în care telomerele au fost puse în evidență; b) implicarea acestor formațiuni în protecția cromozomilor și rolul lor de ceasornice biotice; c) structura lor moleculară; d) telomerele, telomeraza și tehnicile de clonare și transplant de celule și țesuturi; e) relația dintre telomerele/telomerază și carcinogeneză, în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
d) telomerele, telomeraza și tehnicile de clonare și transplant de celule și țesuturi; e) relația dintre telomerele/telomerază și carcinogeneză, în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost descrise pentru prima oară în 1938 de către Barbara McClintock la cromozomii de porumb (Zea maidis).2 Un an mai târziu, aceeași cercetătoare a făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a cromozomilor și prezența la capetele acestora a unei anumite „zone distincte“. În 1939 și 1941, ea a arătat că această zonă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în special cea indusă de virusurile oncogene. Telomerele au fost descrise pentru prima oară în 1938 de către Barbara McClintock la cromozomii de porumb (Zea maidis).2 Un an mai târziu, aceeași cercetătoare a făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a cromozomilor și prezența la capetele acestora a unei anumite „zone distincte“. În 1939 și 1941, ea a arătat că această zonă se erodează la fiecare multiplicare meiotică 3 iar în lipsa respectivului „capișon“ terminal, cromozomii devin lipicioși și aderă unii la alții
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
făcut legătura cauzală dintre stabilitatea structurală a cromozomilor și prezența la capetele acestora a unei anumite „zone distincte“. În 1939 și 1941, ea a arătat că această zonă se erodează la fiecare multiplicare meiotică 3 iar în lipsa respectivului „capișon“ terminal, cromozomii devin lipicioși și aderă unii la alții, formând structuri de cromozomi bicentrici sau cu alte malformații de structură, fenomenul BFB (Breakage-Fusion-Bridge). Aceste schimbări le alterează profund funcționalitatea.4 Numele de telomere nu-i aparține însă Barbarei McClintock, ci lui Herman
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
capetele acestora a unei anumite „zone distincte“. În 1939 și 1941, ea a arătat că această zonă se erodează la fiecare multiplicare meiotică 3 iar în lipsa respectivului „capișon“ terminal, cromozomii devin lipicioși și aderă unii la alții, formând structuri de cromozomi bicentrici sau cu alte malformații de structură, fenomenul BFB (Breakage-Fusion-Bridge). Aceste schimbări le alterează profund funcționalitatea.4 Numele de telomere nu-i aparține însă Barbarei McClintock, ci lui Herman Joseph Müller, care în 1940 a studiat prin metode radiogenetice modificările
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
alte malformații de structură, fenomenul BFB (Breakage-Fusion-Bridge). Aceste schimbări le alterează profund funcționalitatea.4 Numele de telomere nu-i aparține însă Barbarei McClintock, ci lui Herman Joseph Müller, care în 1940 a studiat prin metode radiogenetice modificările de structură ale cromozomilor (inclusiv ale capetelor acestora) la Drosophila melanogaster.5 Cum se știe, ambii cercetători au beneficiat de o distincție Nobel: Barbara McClintock mai tardiv, în 1983, iar Hermann Joseph Müller încă din 1946. Fig. 3-23. Fenomenul Breakage-Fusion-Bridge (Rupere-Fuziune-punți între cromozomi diferiți
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale cromozomilor (inclusiv ale capetelor acestora) la Drosophila melanogaster.5 Cum se știe, ambii cercetători au beneficiat de o distincție Nobel: Barbara McClintock mai tardiv, în 1983, iar Hermann Joseph Müller încă din 1946. Fig. 3-23. Fenomenul Breakage-Fusion-Bridge (Rupere-Fuziune-punți între cromozomi diferiți), văzut de Barbara mcclintock în 1941 (reprodus de Jack W. szostak, în DNA ends: just the beginning, Nobel lecture, stockholm, 7 dec. 2009, p. 335). se remarcă, în dreapta, fuziunea cromozomilor văzută de Barbara mcclintock în 1938, în stânga fiind desenată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
încă din 1946. Fig. 3-23. Fenomenul Breakage-Fusion-Bridge (Rupere-Fuziune-punți între cromozomi diferiți), văzut de Barbara mcclintock în 1941 (reprodus de Jack W. szostak, în DNA ends: just the beginning, Nobel lecture, stockholm, 7 dec. 2009, p. 335). se remarcă, în dreapta, fuziunea cromozomilor văzută de Barbara mcclintock în 1938, în stânga fiind desenată, în viziunea ilustrei cercetătoare (1941) o schemă a fenomenului. A 2 Barbara McClintock, The fusion of broken ends of sister half-chromatids following chromatid breakage at meiotic anaphases, Missouri Agric. Exp. Sta
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
in chromosomes of Drosophila, J, Genet., 1940, 40, pp. 1-66. | 1813. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 11.02.2015 15:52 Page 181 Fig. 3-24. Topografia telomerelor, capetele protectoare ale cromozomilor. IMPLICAREA TELOMERELOR ÎN PROTECȚIA CROMOZOMILOR șI ROLUL CRONOBIOTIC AL ACESTOR MICROFORMAȚIUNI • Rolul de protectori ai cromozomilor jucat de telomere a fost bănuit de Barbara McClintock și Hermann J. Müller încă la sfârșitul anilor ’30. Din păcate, ei nu au putut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Genet., 1940, 40, pp. 1-66. | 1813. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 11.02.2015 15:52 Page 181 Fig. 3-24. Topografia telomerelor, capetele protectoare ale cromozomilor. IMPLICAREA TELOMERELOR ÎN PROTECȚIA CROMOZOMILOR șI ROLUL CRONOBIOTIC AL ACESTOR MICROFORMAȚIUNI • Rolul de protectori ai cromozomilor jucat de telomere a fost bănuit de Barbara McClintock și Hermann J. Müller încă la sfârșitul anilor ’30. Din păcate, ei nu au putut aduce argumente experimentale solide în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 11.02.2015 15:52 Page 181 Fig. 3-24. Topografia telomerelor, capetele protectoare ale cromozomilor. IMPLICAREA TELOMERELOR ÎN PROTECȚIA CROMOZOMILOR șI ROLUL CRONOBIOTIC AL ACESTOR MICROFORMAȚIUNI • Rolul de protectori ai cromozomilor jucat de telomere a fost bănuit de Barbara McClintock și Hermann J. Müller încă la sfârșitul anilor ’30. Din păcate, ei nu au putut aduce argumente experimentale solide în acest sens. Abia după 1970, o serie de cercetători au demonstrat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
bănuit de Barbara McClintock și Hermann J. Müller încă la sfârșitul anilor ’30. Din păcate, ei nu au putut aduce argumente experimentale solide în acest sens. Abia după 1970, o serie de cercetători au demonstrat că aceste structuri terminale ale cromozomilor joacă un rol important în protecția lor, în sensul că în lipsa telomerelor, capetele cromozomilor se pot lipi între ele ducând în final la alterarea structurii, prin fenomenul de ruptură-fuziune-punte (fig. 3-25). A. Rupturile cromozomiale, fuziunea și formarea de punți se
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
păcate, ei nu au putut aduce argumente experimentale solide în acest sens. Abia după 1970, o serie de cercetători au demonstrat că aceste structuri terminale ale cromozomilor joacă un rol important în protecția lor, în sensul că în lipsa telomerelor, capetele cromozomilor se pot lipi între ele ducând în final la alterarea structurii, prin fenomenul de ruptură-fuziune-punte (fig. 3-25). A. Rupturile cromozomiale, fuziunea și formarea de punți se produce atunci când telomerele (figurate în roșu) au devenit prea scurte pentru a proteja capetele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în final la alterarea structurii, prin fenomenul de ruptură-fuziune-punte (fig. 3-25). A. Rupturile cromozomiale, fuziunea și formarea de punți se produce atunci când telomerele (figurate în roșu) au devenit prea scurte pentru a proteja capetele ADN cromozomial. Aici e figurat un cromozom în faza G2. Cele două cromatide ale sale rămân atașate una de cealaltă datorită centromerului comun (verde). După cum se poate vedea, telomerele brațelor lungi sunt erodate înaintea celor de la brațele scurte. Ambele capete ale celor două brațe lungi au fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Capetele acestor două brațe ținute într-o strânsă proximitate de către centromer, fuzionează unul cu celălalt formând o cromatidă dicentrică care conține două telomere și două centromere. B. În cursul unei mitoze normale, cele două cromatide surori vor fi despărțite către cromozomii opuși, localizați la cele două capete polare ale fusului mitotic (stânga). În acest fel, fusul mitotic va împinge centromerele (verzi) ale unui cromozom dicentric în direcții opuse, fără a se ține cont că aceste două cromatide sunt unite prin brațele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și două centromere. B. În cursul unei mitoze normale, cele două cromatide surori vor fi despărțite către cromozomii opuși, localizați la cele două capete polare ale fusului mitotic (stânga). În acest fel, fusul mitotic va împinge centromerele (verzi) ale unui cromozom dicentric în direcții opuse, fără a se ține cont că aceste două cromatide sunt unite prin brațele lor lungi. C. Diferit față de perechile normal configurate de cromatide, care vor fi separate în mod îngrijit și segregate în grupuri lângă cei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în direcții opuse, fără a se ține cont că aceste două cromatide sunt unite prin brațele lor lungi. C. Diferit față de perechile normal configurate de cromatide, care vor fi separate în mod îngrijit și segregate în grupuri lângă cei doi cromozomi, cromozomii dicentrici vor fi incapabili să facă acest lucru și astfel vor crea o punte între cei doi poli ai fusului mitotic (în cursul stadiului de anafază). Eventual, cromozomul dicentric va fi spintecat la unul din punctele mai slabe. În
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
direcții opuse, fără a se ține cont că aceste două cromatide sunt unite prin brațele lor lungi. C. Diferit față de perechile normal configurate de cromatide, care vor fi separate în mod îngrijit și segregate în grupuri lângă cei doi cromozomi, cromozomii dicentrici vor fi incapabili să facă acest lucru și astfel vor crea o punte între cei doi poli ai fusului mitotic (în cursul stadiului de anafază). Eventual, cromozomul dicentric va fi spintecat la unul din punctele mai slabe. În cursul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
separate în mod îngrijit și segregate în grupuri lângă cei doi cromozomi, cromozomii dicentrici vor fi incapabili să facă acest lucru și astfel vor crea o punte între cei doi poli ai fusului mitotic (în cursul stadiului de anafază). Eventual, cromozomul dicentric va fi spintecat la unul din punctele mai slabe. În cursul următorului ciclu celular, fragmentul mai mare lipsit de telomere la un capăt (albastru) crează un nou cromozom dicentric, care și el va fi tras deoparte în cursul următoarei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doi poli ai fusului mitotic (în cursul stadiului de anafază). Eventual, cromozomul dicentric va fi spintecat la unul din punctele mai slabe. În cursul următorului ciclu celular, fragmentul mai mare lipsit de telomere la un capăt (albastru) crează un nou cromozom dicentric, care și el va fi tras deoparte în cursul următoarei mitoze, rezultând încă un ciclu de ruptură-fuziune-punte. Fig. 3-25. Mecanismul ciclurilor de ruptură-fuziune-punte (ciclurile BFB) al cromozomilor (după Robert A. Weinberg, The Biology of Cancer, 2007, Garland Science, Taylor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai mare lipsit de telomere la un capăt (albastru) crează un nou cromozom dicentric, care și el va fi tras deoparte în cursul următoarei mitoze, rezultând încă un ciclu de ruptură-fuziune-punte. Fig. 3-25. Mecanismul ciclurilor de ruptură-fuziune-punte (ciclurile BFB) al cromozomilor (după Robert A. Weinberg, The Biology of Cancer, 2007, Garland Science, Taylor & Francis Group. LLC, cap. 10, p. 371). l Problema replicării capetelor cromozomilor a fost ridicată în 1970 de însuși James D. Watson, cel care în 1962 fusese distins
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mitoze, rezultând încă un ciclu de ruptură-fuziune-punte. Fig. 3-25. Mecanismul ciclurilor de ruptură-fuziune-punte (ciclurile BFB) al cromozomilor (după Robert A. Weinberg, The Biology of Cancer, 2007, Garland Science, Taylor & Francis Group. LLC, cap. 10, p. 371). l Problema replicării capetelor cromozomilor a fost ridicată în 1970 de însuși James D. Watson, cel care în 1962 fusese distins cu premiul Nobel pentru statuarea structurii bicatenare a ADN. Atât el, cât și alți cercetători care i-au urmat, au constatat că în cursul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu premiul Nobel pentru statuarea structurii bicatenare a ADN. Atât el, cât și alți cercetători care i-au urmat, au constatat că în cursul replicării ADN, enzima polimeraza ADN dependentă nu reușește să replice complet capătul extrem 5' terminal al cromozomului, lăsând o mică regiune a telomerelor necopiată. Watson sugerează că ar exista un mecanism compensator care umple golul rămas la cromozom, astfel că telomerele se vor scurta cu câte un fragment la fiecare ciclu de eplicare celulară, ducând la scurtarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că în cursul replicării ADN, enzima polimeraza ADN dependentă nu reușește să replice complet capătul extrem 5' terminal al cromozomului, lăsând o mică regiune a telomerelor necopiată. Watson sugerează că ar exista un mecanism compensator care umple golul rămas la cromozom, astfel că telomerele se vor scurta cu câte un fragment la fiecare ciclu de eplicare celulară, ducând la scurtarea progresivă a acestuia. La bacterii, problema scurtării telomerelor cu fiecare generație nu se pune, deoarece ele au un ADN circular. capete
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]