3,095 matches
-
autoimun acut. În fapt, procesul autoimun incriminat se desfășoară pe o perioadă lungă, de ordinul lunilor sau chiar al anilor. Predispoziția genetică (prezența concomitentă a defectelor de transcriere a genelor diabetogene denumite IDDM1 - genele HLA DR3/DR4, cromozomul 6, IDDM2 - gena insulinei, cromozomul 11 și IDDM12 - gena CTLA4, cromozomul 2) s-ar materializa în „scăparea” în circulația sistemică a unor clone de limfocite T autoreactive, incapabile să recunoască unele proteine β-celulare, care devin în acest fel antigene. Împotriva lor va fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
incriminat se desfășoară pe o perioadă lungă, de ordinul lunilor sau chiar al anilor. Predispoziția genetică (prezența concomitentă a defectelor de transcriere a genelor diabetogene denumite IDDM1 - genele HLA DR3/DR4, cromozomul 6, IDDM2 - gena insulinei, cromozomul 11 și IDDM12 - gena CTLA4, cromozomul 2) s-ar materializa în „scăparea” în circulația sistemică a unor clone de limfocite T autoreactive, incapabile să recunoască unele proteine β-celulare, care devin în acest fel antigene. Împotriva lor va fi declanșat mecanismul de „neutralizare”, care va
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
Punerea în mișcare a acestor căi necesită timp. Expunerea celulelor β la cantități patogene de citokine induce fenomene de tip apoptotic după 3-9 zile, timp necesar expresiei de novo a unor gene implicate în apoptoză. Nu este vorba de o genă anume, ci mai curând de o modificare paralelă și/ori secvențială a unui mare număr de gene (57). Metodele moderne de evaluare a expresiei genelor (proteomica evaluată prin tehnica microarray de densitate înaltă) a permis identificarea în celulele β a
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
cuantifice participarea a 4 gene, și anume: 4% calpain 10, 5% SNP-ul silent în codonul 759 al SUR1 (78, 85), 6,8% polimorfismul comun (Pro12 Ala) în receptorul PPAR având rol protector (7) și 15% polimorfismul solitar E23K în gena Kir 6.2 (substituția unei lizine cu acidul glutamic în poziția 23). Acest ultim defect modifică răspunsul canalului KATP la variațiile fiziologice ale nucleotidelor citozolice (raportul ATP/ADP în speță), conducând la o hiperactivitate a canalelor KATP, însoțită de o
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
de șoareci transgenici conduce la o alterare a secreției de insulină. Mecanismul ar fi următorul: lipaza hormon sensibilă desface acizii grași din trigliceride, constituindu-se în liganzi ai PPAR?, factori nucleari ce alterează transcripția unor gene critice. O astfel de genă poate fi UCP2, care s-a găsit up-reglată în insulele șoarecilor transgenici, la care producția de ATP este scăzută. 4.6. Stresul oxidativ și celula β Celulele β pancreatice sunt foarte sensibile la stresul oxidativ, întrucât ele exprimă foarte puțin
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
spre IRC (7). Explicația acestei variabilități de manifestare a bolii va fi analizată de alți colegi, în capitolele următoare, care vor trebui să găsească răspunsuri și la o întrebare capitală: de ce numai 1-2% (maxim 10%) din nefroni sunt afectați, dacă gena anormală este prezentă în celulele tuturor nefronilor? ADPKD se caracterizează și prin multiple și variate manifestări extrarenale, mai frecvent chiști hepatici, mai rar chiști în alte organe, anomalii cardiovasculare etc. Asocierea lor la manifestările renale este variabilă în familii diferite
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ale nefrogenezei (7, 10, 11); acestea codifică sinteza unor factori de transcripție care activează sau reprimă transcripția genelor secundare, care codifică factori de creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creștere sau alte molecule (de ex., molecule de adeziune). Genele factorilor de transcripție implicați în nefrogeneză sunt: gena Hox 2.3 are un rol cert în formarea nefronilor, dar nu se știe, încă, care sunt genele secundare asupra cărora acționează. gena WT 1 se exprimă în blastemul metanefrogen înainte de formarea mugurelui ureteral și este necesară pentru formarea sa; prin factorul de transcripție pe care îl produce, reglează transcripția genelor pentru factorii de creștere; alterarea acestei gene WT 1 inhibă nefrogeneza și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
încadrează proteina c-myc, care stimulează diviziunea celulară. Animalele transgenice la care se produce super-expresia oncogenei c-myc formează constant chiști renali. Dovezi privind rolul primar al proliferării celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale care au fenotip ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produce super-expresia oncogenei c-myc formează constant chiști renali. Dovezi privind rolul primar al proliferării celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale care au fenotip ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă duce la proliferarea și formarea chiștilor. Alte gene implicate în nefrogeneză în
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
celulare în formarea chiștilor renali provin și din modelele animale care au fenotip ARPKD; gena implicată codifică o proteină cu rol în diviziunea celulară (6, 9). Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Șoarecii transgenici la care este blocată această genă fac polichistoză renală; încă nu se știe care este mecanismul prin care apoptoza excesivă duce la proliferarea și formarea chiștilor. Alte gene implicate în nefrogeneză în diferite sindroame genetice cu malformații renale au fost identificate genele și produsul lor primar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
creștere GDNF, sintetizat foarte probabil de blastem metanefretic. Absența receptorului c-ret la șoarecii transgenici knockout produce agenezie sau disgenezie severă renală. Ligandul receptorului met este factorul de creștere HGF/SH. Un rol important în formarea mugurelui ureteral îl are și gena PAX2, care codifică sinteza unui factor de transcripție, implicat în reglarea altor gene (7). Inducția celulelor stem metanefretice de către mugurele ureteral produce recrutarea și agregarea lor în unități excretorii renale. Inducția mesenchimului metanefretic este permisivă și nu instructivă, deoarece mesonefrosul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
factori de creștere; ei au o acțiune permisivă, adică permit și stimulează realizarea unui program 8. în multe boli renale se produce o reactivare a genei Pax-2 și deci stimularea proliferării celulelor epiteliale și nediferențierea lor (5). Este evident că gena PAX-2 intervine în ambele momente critice ale nefrogenezei, atât în formarea mugurelui ureteral, cât și în conversia mesenchim-epiteliu. În stadiile mai tardive ale diferențierii nefronului și formării glomerulului sunt exprimați alți factori de transcripție; WT-1 și c-myc sunt însă puternic
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
gene alele), cealaltă (n) fiind normală; (b) orice persoană bolnavă va avea unul din părinți afectat; deci boala este prezentă în fiecare generație (se transmite vertical); (c) fiecare descendent al unui bolnav (An) are riscul de 50% de a moșteni gena mutantă și de a fi bolnav; acest risc este valabil la fiecare sarcină și, evident, numai dacă celălalt părinte este sănătos; d) sunt afectate cu o frecvență egală ambele sexe; este posibilă și caracteristică pentru ereditatea autosomal dominantă transmiterea tată
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anamneza familială de rutină nu identifică alte cazuri de boală). Această situație se poate explica genetic fie prin faptul că boala apare la pacient printr-o mutație germinală nouă produsă (în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
produsă (în celulele sexuale) la unul din părinți (sănătos), fie că gena mutantă există la părinții bolnavului dar nu se manifestă, fenomen numit penetranță incompletă. în realitate, în ADPKD 2. Penetranța unei gene înseamnă prezența bolii la persoane care au gena mutantă. Neomutațiile sunt foarte rare, iar penetranța este completă (26), dar dependentă de vârstă și de abilitatea de a stabili un diagnostic sau, mai precis, de capacitatea tehnicilor imagistice de a vizualiza chiștii renali. Bear et al. (1995), folosind ultrasonografia
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
manifestarea unor anomalii extrarenale în ADPKD; elocventă și importantă în practică este frecvența mai mare a anevrismelor intracraniene în unele familii (26). Sursele de variație fenotipică în ADPKD sunt: mutații în gene diferite (heterogenitate de locus); mutații diferite în aceeași genă (heterogenitate alelică); intervenția altor gene modificatoare non PKD; intervenția unor factori de mediu (Kimberling et al., 1991). Heterogenitatea de locus Singurul factor cert de variație fenotipică în ADPKD este heterogenitatea de locus, fenomenul în care mutații în gene diferite, situate
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
situată pe brațul scurt al cromosomului 16 și prezentă la 80-90% din bolnavii cu ADPKD (Readers et al., 1985); PKD2 situată pe brațul lung al cromosomului 4 întâlnită la 15% din bolnavii cu ADPKD (Kimberling et al., 1993); PKD 3 genă încă nelocalizată și foarte rară (Daoust et al., 1995). Mutațiile celor trei gene produc fenomene clinice asemănătoare: chiștii renali și hepatici, anevrismele intracraniene ș.a. sunt prezente în toate cele trei forme de boală (29, 35). Mutațiile în gena PKD2 dau
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
PKD 3 genă încă nelocalizată și foarte rară (Daoust et al., 1995). Mutațiile celor trei gene produc fenomene clinice asemănătoare: chiștii renali și hepatici, anevrismele intracraniene ș.a. sunt prezente în toate cele trei forme de boală (29, 35). Mutațiile în gena PKD2 dau însă o formă mai benignă de boală: chiștii renali apar mai târziu (vârsta de debut este cu aproximativ 14 ani mai târziu), frecvența și severitatea hipertensiunii arteriale sunt mai mici, iar progresia spre IRC terminală este mai lentă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
târziu (vârsta de debut este cu aproximativ 14 ani mai târziu), frecvența și severitatea hipertensiunii arteriale sunt mai mici, iar progresia spre IRC terminală este mai lentă, cu 10-15 ani (Veldhuisen et al., 1996). Heterogenitatea alelică Mutații diferite în aceeași genă ar putea da fenotipuri asemănătoare, deosebite prin intensitatea de manifestare; acest lucru nu a putut fi încă suficient studiat în ADPKD, deoarece presupune analiza moleculară a structurii genei. Intervenția unor gene modificatoare non-PKD Interacțiunile dintre genele PKD și alte gene
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
terminale la descendenții părinților afectați sau copil diagnosticat în primul an de viață (10, 34). Explicația 3. Amprenta genetică este expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea lui de la mamă sau de la tată. Astfel, Distrofia miotonică este mai severă când gena este moștenită de la mamă, iar Coreea Huntington este mai severă când gena este moștenită de la tată. Inițială a acestui fenomen a fost, ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
viață (10, 34). Explicația 3. Amprenta genetică este expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea lui de la mamă sau de la tată. Astfel, Distrofia miotonică este mai severă când gena este moștenită de la mamă, iar Coreea Huntington este mai severă când gena este moștenită de la tată. Inițială a acestui fenomen a fost, ca și în alte boli cu anticipație, existența unor mutații instabile. Ipoteza nu a fost însă confirmată prin studiul genelor PKD mutante. în prezent, se invocă intervenția unor gene modificatoare
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
codante (în partea superioară a figurii), structura policistinei 1 (centru-stânga) și policistinei 2 (centru-dreapta), care interacționează la nivelul domeniului 8 cu structură spiralată. 4. Datele de care se dispune în prezent permit constatarea că majoritatea mutațiilor sunt dispersate în întreaga genă și sunt mutații nonsens sau frame-shift care produc proteine trunchiate, inactive; deci majoritatea mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
domeniului 8 cu structură spiralată. 4. Datele de care se dispune în prezent permit constatarea că majoritatea mutațiilor sunt dispersate în întreaga genă și sunt mutații nonsens sau frame-shift care produc proteine trunchiate, inactive; deci majoritatea mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și scleroza tuberoasă (TSC-2) cu care se transmite strâns înlănțuită (Reeders et al., 1985). Gena a fost identificată și
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
mutațiilor identificate sunt inactivatoare. Gena PKD 1 A fost localizată pe brațul scurt al cromosomului 16, la capătul distal (p13.3), în vecinătatea genelor pentru alfa-globină și scleroza tuberoasă (TSC-2) cu care se transmite strâns înlănțuită (Reeders et al., 1985). Gena a fost identificată și secvențializată 5 (European Polycystic Kidney Disease Consortium, 1994); este o genă mare (cadrul de lectură sau regiunea codantă are 13 Kb și este alcătuită din 46 exoni) și complexă (circa 75% din genă exonii 1-34 este
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]