3,055 matches
-
HTLV I și HTLV II, care determină 21 Preluate de noi, în principal după J. Cl. Kaplan și M. Delpech. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general leucemiile T. Aceste virusuri poartă gena transactivatoare TAX (echivalentă cu gena TAT a virusului HIV). O asemenea integrare virală este frecvent întâlnită și în hepatocarcinoamele provocate de infecția cu virusul hepatitei B, gena transactivatoare fiind HBx. Cancerul se dezvoltă într-un timp foarte lung după infecția virală. De asemenea în cazul papiloamelor (HPV) cu tipul 16 (HPV-16) - agentul viral cauzal al cancerelor de col uterin, virusul se integrează oriunde, producând proteinele E6 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a crezut până de curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu fuziune (cazul cromozomului Philadelphia din leucemia mieloidă cronică), unde gena BCR fuzionează cu gena ABL și b) translocații prin apropiere, în care nu are loc o fuzionare între cromozomi. a) Translocațiile cu fuziune, al căror prototip este cromozomul Philadelphia, au fost descoperite în 1960 de către P. C. Nowel și D. A
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
curând că translocațiile sunt caracteristice doar cancerelor hematologice, în ultimii 3-4 ani au fost semnalate și în celulele unor tumori solide. Se disting astfel: a) translocații cu fuziune (cazul cromozomului Philadelphia din leucemia mieloidă cronică), unde gena BCR fuzionează cu gena ABL și b) translocații prin apropiere, în care nu are loc o fuzionare între cromozomi. a) Translocațiile cu fuziune, al căror prototip este cromozomul Philadelphia, au fost descoperite în 1960 de către P. C. Nowel și D. A. Hungerford la doi bolnavi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
14 se produce la nivelul locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
locusului genic pentru catena alpha a genei TCRA. După fracturare, segmentele genice pentru regiunea variabilă (Vα) rămân în cromozomul 14q-. Segmentele genice Cα sunt strămutate (translocate) însă în cromozomul 11. Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Acest cromozom devine 11p+, în timp ce gena care codifică nucleozidfosforilaza umană (gena NP) rămâne în 14q. Genele pentru LDH-A, c-H-ras și β-globină sunt translocate în 14q-. În acele regiuni se află gene esențiale care codifică porțiuni din molecula de imunoglobulină: gena pentru catena grea (H), pentru catenele ușoare Lk și Lλ. Evident că translocația genei C-Myc are drept consecință alterarea reglajului genic normal al acesteia (apud Lucian Gavrilă și Aurel Ardelean, 200925). Ne oprim aici cu exemplele de translocații activatoare ale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
precum Epstein Barr (EBV) sau papiloma (HPV). b) o demetilare preferențială a ADN-ului satelit din centromere care provoacă o instabilitate cromozomială marcată. Este posibilă o pierdere de material nucleotidic care să includă și dispariția unei gene supresoare a tumorii (gena RB de pildă), fapt ce duce la cancerizarea celulei cu acest defect. Descoperirea oncogenelor umane a oferit clinicii oncologice setul de teste „markerii tumorali“, o expresie a acestor gene în serul bolnavilor. Nu vom reproduce aici lista mereu mai mare
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sinteză a noului ADN) dacă structurarea moleculei de ADN este necorespunzătoare. Proteina 110RB este deci un represor transcripțional. Așa cum am mai arătat, modificările de orice fel în structura genei RB sunt urmate de alterarea funcțională a proteinei pe care această genă o codifică (p.110RB). În final, anihilarea respectivei frâne a multiplicării celulare duce la un proces de multiplicare necontrolată, anarhică, deci la cancer. S-a dovedit încă din 1989 că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
că virusurile oncogene concură și ele la anihilarea „frânelor“ p.110RB și 105RB. Proteina antigenică E7 din tipurile de papilomavirus HPV 18, HPV 16 și HPV 11 poate forma complexe cu p.105RB, anihilându-i potența de supresor tumoral.30 Gena TP53 (de mică dimensiune: 20 Kb, 11 exoni și un mARN de 2,2 Kb, situată în 17 p.13.1) are o istorie interesantă. Spre deosebire de alte gene (oncogene) care, cronologic, au fost descoperite înainte de a fi izolată proteina pe
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident: gena TP53 care o codifica, nu era cea naturală, zisă și „sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un accident: gena TP53 care o codifica, nu era cea naturală, zisă și „sălbatică“ (engl. = wild type) ci o genă care suferise mutații. Timp de aproape 10 ani, între 1979 și 1989, cercetătorii lucraseră cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cu produsul proteinic (p53) al unei gene TP53 alterată. De aici, concluzia falsă că p53 ar fi produsul unei oncogene activate, agresive. Meritul lui A. Levine și M. Oren a fost așadar acela de a fi precizat în 1989 că gena TP53 și p53 aparțin de fapt categoriei supresorilor de tumori: TP53 și p53 suprimă efectul transformant al oncogenelor, inhibă creșterea celulelor deja transformate, oprește tumorigeneza in vivo a celulelor cancerizate. Contribuția oncovirusologiei la descifrarea mecanismelor moleculare ale carcinogenezei în general
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apărut un an mai târziu, în 1990, și aparține lui S. Baker și colaboratorilor săi, care au dovedit în culturi celulare canceroase inițiate dintr-un carcinom colorectal, adaosul în mediul de cultură al proteinei p53 de la tipul „sălbatic“ în care gena TP53 nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nu suferise alterări (wild type), ca rezultat, oprirea creșterii celulelor neoplazice.33 Era încă o dovadă a faptului că p53 este „o frână“ a multiplicării celulare și nu produsul unei oncogene active. Totuși, dincolo de atribuțiile de „frână“ a multiplicării celulare, gena TP53 poate juca, prin intermediul produsului său, proteina p.53 și alte roluri. Astfel, așa cum s-a arătat mai înainte și folosind limbajul automobilistic, această „frână clasică“ poate deveni „accelerator“: legându-se de secvențele promotorului unor gene, p.53 poate fi
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
complexelor oligomerice de p53 normale cu proteinele codificate de TP53 mutantă. Respectiva cuplare este urmată de blocarea activității frenatoare a p53 normală și, în final, de transformarea neoplazică a celulei (după Geoffrey M. Casper, op. cit., p. 147). Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Dovada faptului că gena TP53 este implicată esențial în așa zisa „normalitate celulară“ e că inactivarea ei (uneori de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de către virusurile oncogene) este urmată de apariția a numeroase stări patologice; în peste 50 % din maladiile care exprimă și o componentă neoplazică, gena TP53 a fost găsită cu modificări care i-au alterat funcționalitatea. Printre „agresorii“ care au ca țintă gena TP53 provocându-i mutații punctiforme, mutații cu sens fals, se află flatoxinele, oncoproteinele virale ale papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
papilomavirusurilor precum E6 și E7 din tipurile HPV 16 și HPV 182 (E7 este implicat în etiopatogenia cancerului rectal). Proteina 53 este anihilată ca frână a multiplicării celulare și de asocierea ei cu proteina mdm2, produsul genei MDM 2. Această genă a fost găsită frecvent am plificată și superexprimată într-o serie de cancere umane. În general, toți factorii care inactivează p53 se agregă cu aceasta în complexe polipeptidice inactive (fig. 5-15). La aceeași concluzie (cancer = degradarea genei TP53 și a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
etc. S-a pus problema care ar fi „punctele sensibile“ din structura de 393 de codoni ai genei TP53, unde factorii perturbatori ar ataca-o, modificându-i funcționalitatea. Concluziile sunt schematizate în fig. 5-16 (după G.M. Cooper, op. cit., p. 150). Gena umană tP53 este alcătuită din 393 de aminoacizi. toate evenimentele mutaționale se produc între codonii 120 și 290, mai exact în codonii 175, 248, 249, 273 sau 282. 5.3. universul microARn-urilor și legătura acestora cu carcinogeneza virală 5
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de o problemă aparent departe de medicină, embriogeneza la viermele Caenorhabditis elegans, au reușit să identifice în celulele larvei acestui nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
reușit să identifice în celulele larvei acestui nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nematod un ARN cu moleculă mică (de numai 22 de nucleotide). Rosalind C. Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Lee și colab. au reușit să identifice gena care, ciudat, în loc să codifice o polipeptidă, conținea informație pentru sinteza respectivului microARN (gena lin-4). S-a putut demonstra că gena lin-4 este o proteină care inhibă acțiunea unei alte proteine produsă de gena lin-14. ce acționează ca un fel de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un mecanism general de reglare posttranscripțională Deoarece în anii care au urmat (1993-1999) nu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de catalizator la trecerea din primul în al doilea stadiu larvar al viermelui C. elegans. miARn - un caz particular sau un mecanism general de reglare posttranscripțională Deoarece în anii care au urmat (1993-1999) nu s-a mai putut evidenția o genă care să codifice vreun microARN, la mai multe specii investigate s-a crezut că este vorba de o particularitate a dezvoltării larvare a viermelui C. elegans. În anul 2000 însă, continuându-se studiul embriogenezei la C. elegans, B. J. Reinhart
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]