9,837 matches
-
o revigorare consistentă a titrului de anticorpi. Celălalt vaccin HPV, Cervarix™, este un vaccin bivalent care diferă de Gardasil™ nu numai prin compoziția limitată la două genotipuri oncogene (HPV 16 și 18) dar și prin sursa de obținere a imunogenilor virali și prin adjuvanții adăugați vaccinului. Cervarix™ conține o cantitate de trei ori mai mică de proteină virală ceea ce ar trebui să-i confere o reactogenitate diminuată. Cu toate acestea, titrurile de anticorpi induse sunt comparabile cu ale vaccinului tetravalent, sugerând
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de Gardasil™ nu numai prin compoziția limitată la două genotipuri oncogene (HPV 16 și 18) dar și prin sursa de obținere a imunogenilor virali și prin adjuvanții adăugați vaccinului. Cervarix™ conține o cantitate de trei ori mai mică de proteină virală ceea ce ar trebui să-i confere o reactogenitate diminuată. Cu toate acestea, titrurile de anticorpi induse sunt comparabile cu ale vaccinului tetravalent, sugerând o anumită competiție între componentele vaccinului. Vaccinul Cervarix™ a demonstrat și un grad limitat de inducție a
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
mai mari (zeci-sute de ori) și mai persistente (vezi capitolul 7). Diferențele calitative sunt date de limitarea compoziției vaccinului la un singur determinant imunologic - proteina capsidară majoră L1. Gazda infectată natural elaborează și efectori imuni cu specificitate împotriva altor proteine virale: E6, E7, E2 etc. Anticorpii anti-E2 și E6 sunt critici pentru regresia infecției naturale. Anticorpii anti- E7 și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
capsidară majoră L1. Gazda infectată natural elaborează și efectori imuni cu specificitate împotriva altor proteine virale: E6, E7, E2 etc. Anticorpii anti-E2 și E6 sunt critici pentru regresia infecției naturale. Anticorpii anti- E7 și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7 și E6 de la genotipurile din vaccin de aceleași proteine ale altor genotipuri oncogene sau chiar neoncogene. Proteina virală timpurie E6 este activă în oncogeneză prin
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și E6 blochează funcția celor două oncoproteine virale. O problemă care vizează siguranța vaccinului pe termen lung este posibilitatea suplinirii funcționale a E7 și E6 de la genotipurile din vaccin de aceleași proteine ale altor genotipuri oncogene sau chiar neoncogene. Proteina virală timpurie E6 este activă în oncogeneză prin blocarea genei celulare pentru antioncoproteina p53 (tumour-suppressor protein). P53 este paznicul integrității genomului celular. În multe cancere p53 este anihilat funcțional dar căile sale de acțiune rămân intacte și pot fi resuscitate (fig
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celular. În multe cancere p53 este anihilat funcțional dar căile sale de acțiune rămân intacte și pot fi resuscitate (fig. 1). Funcția nealterată a p53 face celula capabilă să răspundă la leziunile genomice provocate de carcinogeni distincți: radiații, carcinogeni chimici, virali etc. De asemenea, activarea p53 permite inițierea programelor celulare care conduc la apoptoză sau la senescență în cazul în care leziunile genomice celulare persistă. În acest fel, celulele cu potențial oncogen sunt eliminate. Probabil că această vulnerabilitate a celulelor canceroase
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Studiile de biologie moleculară continuă să investigheze căile de reactivare a p53 în cancerele de col propunând diferite strategii, de la inhibitori chimici ai antagoniștilor p53 la terapia genică. Vaccinurile de generație secundă încearcă să argumenteze posibilitatea anihilării imunologice a oncoproteinelor virale, incluzând E6 și E7 în VLP himeră (vezi capitolul 7). PRIORITĂȚI RECENTE PENTRU AMELIORAREA VACCINURILOR HPV Vaccinurile comercializate reprezintă numai o etapă a imunoprofilaxiei cancerului de col. Fiecare vaccin trebuie însoțit de mijloacele de diagnostic al eficienței, iar criteriile clinice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
dar mai puțin specific, va progresa odată cu dezvoltarea laboratoarelor și ieftinirea reagenților. 2. BIOLOGIA PAPILOMAVIRUSURILOR UMANE Papilomavirusurile (HPV) sunt implicate în etiologia unor cancere genitale (mai ales de col uterin) și oro-laringiene. Infecții neproductive asociate numai cu expresia unor gene virale timpurii caracterizează celulele transformate cu aceste virusuri. Virionii HPV, icosaedrici, neanvelopați au dimensii mici (55 nm) și sunt termorezistenți. Genomul este ADN ds, circular și conține 8 cadre de citire. Receptorul HPV este integrina alfa 6. Situl de transcriere este
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
analizat între 1974-1976 (zur Hausen H. și colab., 1974, zur Hausen H.- Premiul Nobel pentru Medicină, 2008). Concomitent cu studiile privind decelarea HPV în cancer și stabilirea prevalenței în populația generală, s-au precizat și alți factori implicați în persistența virală și în carcinogeneză (Cogliano V. și colab., 2005). Date clinice și citologice au arătat că majoritatea modificărilor celulare induse de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii și 90% regresează spontan în 12-36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
citologice au arătat că majoritatea modificărilor celulare induse de HPV la nivelul colului uterin sunt tranzitorii și 90% regresează spontan în 12-36 de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
de luni prin eliminarea virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic, herpesvirusul uman 6 și 7 etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
virusului de către sistemul imun celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic, herpesvirusul uman 6 și 7 etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp a contraceptivelor orale (regiunea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
celular (Giuliano AR., și colab., 2002). Între factorii de risc (virali și non-virali) care contribuie la progresia malignă indusă de HPV menționăm (Castellsague X., și colab., 2002):- factori care afectează direct persistența virală (genotipul HPV, încărcarea virală, suprareglarea transcripției oncogenelor virale, infecții multiple etc.),- coinfecțiile cu alte virusuri cu transmitere sexuală (HIV, virusul herpes simplex tip 2, virusul citomegalic, herpesvirusul uman 6 și 7 etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp a contraceptivelor orale (regiunea reglatorie a HPV conține
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
etc.), - imunosupresia gazdei,- utilizarea pe perioade lungi de timp a contraceptivelor orale (regiunea reglatorie a HPV conține secvențe activate de hormonii steroizi), - fumatul (supresor al imunității locale) și activitatea mutagenică a compușilor din țigări, care pot contribui atât la persistența virală cât și la transformare,- consumul de alcool și alți factori comportamentali. CLASIFICAREA HPV Detecția papilomavirusurilor umane (HPV) poate avea implicații în diagnosticul, prognosticul, terapia și prevenția cancerelor de col uterin (precum și în unele cancere ale căilor respiratorii superioare). HPV sunt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
circular, covalent închis, de aproximativ 7500-8000 pb cu greutatea moleculară de 4950-5280 kDa. Genomul este complexat de histonele celulare (Pfister H. și Fuchs P.G., 1994). Proteinele capsidare ale virusului sunt sintetizate în citoplasmă, apoi transferate în nucleu, unde asamblează minicromozomul viral (genomul) într-o particulă sferică. Studii recente au stabilit că cele 72 capsomere sunt identice (pentameri) și se autoasamblează. Autoasamblarea este dictată de structura proteică tridimensională care permite interacțiuni adaptabile între componente (Elbasha EH. și colab., 2007). Genomul ADN al
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Working Group, 1995) (fig. 5): 1 - regiunea noncodantă -LCR- Long Control Region numită și URR- Upstream Regulatory Region sau NCR - Non Coding Region reprezintă 10% din genom. Această regiune conține secvențe reglatorii (promoter, enhancer, silencer etc.) pentru controlul expresiei genelor virale și are cea mai mare variabilitate. LCR conține elemente de „stimulare” (enhancer) care pot fi activate de factori celulari sau virali cu o anumită specificitate. Cu alte cuvinte, controlul unor cofactori genetici sau comportamentali poate augmenta măsura în care sunt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Coding Region reprezintă 10% din genom. Această regiune conține secvențe reglatorii (promoter, enhancer, silencer etc.) pentru controlul expresiei genelor virale și are cea mai mare variabilitate. LCR conține elemente de „stimulare” (enhancer) care pot fi activate de factori celulari sau virali cu o anumită specificitate. Cu alte cuvinte, controlul unor cofactori genetici sau comportamentali poate augmenta măsura în care sunt eficiente măsurile profilactice. 2 - regiunea responsabilă de sinteza proteinelor timpurii E (early) reprezentând aproximativ 50% din genom. Aceste proteine sunt implicate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
oncogeneză; 3 - regiunea responsabilă de sinteza proteinelor târzii (late) capsidare. Genele târzii L1 și L2 reprezintă aproximativ 40% din genom. Genomul HPV 16 are aproximativ 8000 perechi baze (bp) și codifică 8 proteine a căror funcție este fie în replicarea virală, fie în transformarea celulară: E1 - inițiază replicarea genomului HPV; E2 - reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6 - contribuie
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
baze (bp) și codifică 8 proteine a căror funcție este fie în replicarea virală, fie în transformarea celulară: E1 - inițiază replicarea genomului HPV; E2 - reglează transcrierea și replicarea genelor HPV; E4 - pare a fi implicată în maturarea și eliberarea particulelor virale; E5 - este implicată în obstrucția mecanismelor de supresie a diviziunii celulare; E6 - contribuie la transformarea celulelor gazdă prin legarea supresorului tumoral p53; E7 - induce proliferarea celulară, imortalizarea și transformarea prin cuplarea cu antioncogena celulară pRb; L1 - proteina capsidară majoră, autoagregă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
proliferarea celulară, imortalizarea și transformarea prin cuplarea cu antioncogena celulară pRb; L1 - proteina capsidară majoră, autoagregă formând particule virus like (VLP); L2 - proteina capsidară minoră: este probabil implicată în împachetarea ADN și posedă epitopi comuni între mai multe genotipuri . Genomul viral este alcătuit din 8 ORF (open reading frames) majore. Numai una dintre cele două catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali: unul care
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genotipuri . Genomul viral este alcătuit din 8 ORF (open reading frames) majore. Numai una dintre cele două catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali: unul care inițiază în amonte de ORF E6 - codifică proteinele virale timpurii și altul exprimat înainte de a realiza replicarea productivă (Longworth M.S., și Laimins L.A., 2004). În HPV 16 și HPV 31 promotorul timpuriu este menționat ca p97, pe când în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
majore. Numai una dintre cele două catene ADN ale genomului papilomavirusurilor este transcrisă (Munger K., și colab., 2004). În tipurile HPV de risc crescut, transcrierea începe de la doi promotori virali: unul care inițiază în amonte de ORF E6 - codifică proteinele virale timpurii și altul exprimat înainte de a realiza replicarea productivă (Longworth M.S., și Laimins L.A., 2004). În HPV 16 și HPV 31 promotorul timpuriu este menționat ca p97, pe când în HPV18 ca p105. Odată cu inducția replicării productive, este activat promotorul târziu
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
HPV 18-9%. Genotiparea are o valoare prognostică semnificativă: o treime din leziunile precanceroase sunt asociate cu detecția genotipurilor cu risc înalt în timp ce numai o șesime cu genotipurile cu risc scăzut. S-a încercat atribuirea unei valori prognostice și nivelului încărcării virale dar acest lucru s-a verificat numai în cazul HPV 16. Un alt aspect contradictoriu din punct de vedere prognostic este semnificația primoinfecției în raport cu reactivarea sau reinfecția cu alte genotipuri. Ținând seama de lipsa imunității încrucișate între genotipuri se apreciază
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
ordonat, similar cu diviziunea ADN celular, cu dublarea numărului de copii ADN HPV la fiecare diviziune celulară și, random, replicare de mai multe ori (sute) per ciclu celular. Un alt factor important în dezvoltarea cancerelor asociate HPV îl reprezintă variantele virale care diferă prin proprietățile chimice, biologice și de patogenitate. Bazat pe variațiile în secvențele regiunilor L1, L2 și LCR au fost identificate 5 variante naturale al HPV16: Europeană (E), Asiatică (As), Asian-Americană (AA), Africană-1 (Af1), și Africană-2 (Af2). Variații intratipice
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
scuamos care corespunde displaziei minore. Histologic, leziunile sunt limitate la hiperplazia epiteliului bazal numai în treimea inferioară. În acest areal se observă anomalii nucleare și citoplasmice minime. În celelalte două treimi cheratinizarea este cvasinormală, rareori observându-se semne ale infecției virale constând din koilocite. CIN2 este o leziune precanceroasă care corespunde displaziei moderate. Hiperplazia se extinde la cele două treimi inferioare ale epiteliului scuamos. Diferențierea celulară este limitată la stratul parabazal. Sunt frecvente anomaliile nucleare, hipercromatoza și mitozele. Keratinizarea și koilocitozele
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]