3,503 matches
-
deoarece ele au un ADN circular. capete cromatidice neprotejate fuziune cap-la-cap punctul fuziunii mitoza mitoza cromatide surori normale cromatide surori fuzionate punct de fuziune punct de fuziune timpuriu punctul de fuziune timpuriu punct nou de fuziune umătoarea mitoză puncte anafazice cromozomi nonomologici o nouă ruptură eroziunea telomerelor 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 05.02.2015 13:29 Page 183 În studiul a ceea ce numim telomerele - secvențe protectoare ale capetelor terminale
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o nouă ruptură eroziunea telomerelor 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci sau extrinseci) 163÷199 PC•RI•AM 05.02.2015 13:29 Page 183 În studiul a ceea ce numim telomerele - secvențe protectoare ale capetelor terminale ale cromozomilor, s-a distins în special David Shore, profesor la departamentul de biologie moleculară al Universității din Geneva, care împreună cu colaboratorul său, Alessandro Bianchi, au arătat încă din 1997 că în lipsa telomerelor, capetele cromozomilor suferă degradări, recombinări sau fuziuni (ca în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
telomerele - secvențe protectoare ale capetelor terminale ale cromozomilor, s-a distins în special David Shore, profesor la departamentul de biologie moleculară al Universității din Geneva, care împreună cu colaboratorul său, Alessandro Bianchi, au arătat încă din 1997 că în lipsa telomerelor, capetele cromozomilor suferă degradări, recombinări sau fuziuni (ca în fig. 3-33, după A. Weinberg), care declanșează acțiunea sistemelor de reparare ale ADN (a se vedea p. 191). Aceste sisteme depistează prompt leziunile și anomaliile ADN-ului și intervenind în punctele de control
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ADN (a se vedea p. 191). Aceste sisteme depistează prompt leziunile și anomaliile ADN-ului și intervenind în punctele de control ale ciclului celular, declanșează fie mecanismele de reparare, fie pe cele de apoptoză.6 Evident că modificările structurale ale cromozomilor duc la pierderea unor importante informații codificate în ADN, însoțite de grave disfuncții. Recombinările și fuziunile pot provoca angajarea celulei atât într-un proces de senescență prematură, cât și într-unul de instabilitate genomică: ciclurile de rupturi-fuziuni-punți (BFB) induc riscul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de «timp al lui Hayflick» (Hayflick limite) variabil, funcție de substratul celular și de metodologia de cultivare. În 1970, James D. Watson, unul dintre celebrii descoperitori ai bicatenarității ADN (premiul Nobel, 1962), atrăgea atenția că în procesul replicării ADNului către capetele cromozomilor, enzima ADN-polimerază-ADN dependentă își pierde proprietatea de a mai cataliza polimerizarea capătului 5 terminal al respectivilor cromozomi. În acest fel, telomerele nu sunt copiate. Mai exact, odată cu apropierea de capătul brațelor cromozomilor (capătul moleculei de ADN), nu se mai găsește
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1970, James D. Watson, unul dintre celebrii descoperitori ai bicatenarității ADN (premiul Nobel, 1962), atrăgea atenția că în procesul replicării ADNului către capetele cromozomilor, enzima ADN-polimerază-ADN dependentă își pierde proprietatea de a mai cataliza polimerizarea capătului 5 terminal al respectivilor cromozomi. În acest fel, telomerele nu sunt copiate. Mai exact, odată cu apropierea de capătul brațelor cromozomilor (capătul moleculei de ADN), nu se mai găsește suficientă substanță matricială pentru continuarea formării de fragmente Okazaki. În acest mod, capătul 5' al fiecărei catene
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
atenția că în procesul replicării ADNului către capetele cromozomilor, enzima ADN-polimerază-ADN dependentă își pierde proprietatea de a mai cataliza polimerizarea capătului 5 terminal al respectivilor cromozomi. În acest fel, telomerele nu sunt copiate. Mai exact, odată cu apropierea de capătul brațelor cromozomilor (capătul moleculei de ADN), nu se mai găsește suficientă substanță matricială pentru continuarea formării de fragmente Okazaki. În acest mod, capătul 5' al fiecărei catene nou sintetizate nu mai poate fi completat. Așa se face că fiecare cromozom-fiică va avea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a secvențelor de nucleotide care alcătuiesc scheletul telomerelor; b) proteinele ata șate catenelor scurtă și lungă; c) al că tuirea moleculară a telomerazei, enzimă care catalizează replicarea ADN telomeric. a) Secvențele telomerice, constând din succesiuni de nucleotide plasate la capătul cromozomilor, au la om o lungime de aproximativ 10 kb. La toate speciile de mamifere ADN-ul telomeric are forma unui „lasou“. Una dintre catene (cea superioară în fig. 3-33) e formată de secvențe care se repetă „obsesiv“: TTA GGG. Bogăția
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
catena C (bogată în citozină). Catena G, mai lungă decât complementara C, are la capătul ei un 3' protrusiv. O altă particularitate spațială este că acea catenă G execută o buclă în jurul catenei C, realizând acel capișon protector al capetelor cromozomilor. În general, aceste „proteine legate“ (bindings proteins) joacă roluri de protecție, realizând procesul de capping (acoperire cu un capișon protector a extremității telomerelor). Pentru o mai bună înțelegere a rolului fiziologic jucat de proteinele asociate telomerelor, redăm în continuare tabloul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
1975 investigații complexe atât asupra mecanismelor moleculare ale senescenței, cât mai ales asupra celor care se opun senescenței.16 „Cobaiul“ acestor experimentări a fost un protozoar ciliat, Tetrahymena thermophila, care, spre deosebire de alte eucariote, posedă un micronucleu cu setul normal de cromozomi și în adiție un macronucleu cu cromozomi fragmentați în multiple segmente mici de ADN, cu aceleași gene ca și cele pentru ARN ribosomal. Această particula ritate a făcut posibilă determinarea secvențelor ADN extra cromo zomial, a cărui capete prezintă multiple
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ale senescenței, cât mai ales asupra celor care se opun senescenței.16 „Cobaiul“ acestor experimentări a fost un protozoar ciliat, Tetrahymena thermophila, care, spre deosebire de alte eucariote, posedă un micronucleu cu setul normal de cromozomi și în adiție un macronucleu cu cromozomi fragmentați în multiple segmente mici de ADN, cu aceleași gene ca și cele pentru ARN ribosomal. Această particula ritate a făcut posibilă determinarea secvențelor ADN extra cromo zomial, a cărui capete prezintă multiple repetiții ale unui hexanucleotid CCCCAA, găsit și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
S-a reușit ca drojdia de bere cu „transplant“ de capete telomerice de la Tetrahymena termophila să utilizeze bine telomeraza străină. A fost uimitor să se constate că dacă drojdia este capabilă să recunoască și să utilizeze secvențe nucleotidice de la capetele cromozomilor de la alt organism, aflat pe o treaptă îndepărtată pe scara evoluției, acest fapt dovedește un înalt grad de conservare evoluționistă a mecanismului de replicare telomerică. Concluzia a fost întărită de constatarea identității secvențelor telomerice de la Termophila și Saccharomices cerevisiae, dovedită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
fi determinat, în mod firesc, oprirea multiplicării. Ele fac aceasta fără o continuă scurtare a telomerelor lor. În 2009, Comitetul Nobel a apreciat că lucrările care au dus la descoperirea și caracterizarea biochimică a telomerazei și a modului în care cromozomii sunt protejați de către telomere prin acțiunea telomerazei, merită prestigiosul premiu. Acesta a fost acordat atât Elizabethei Blackburn și fostei sale studente, Carol W. Greider cât și lui Jack W. Szostak. 3. ADN și ARN, țintele predilecte ale factorilor carcinogeni (intrinseci
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de imortalizare a celulelor a fost alcătuită o listă cuprinzătoare a unor produși de imortalizarea celulară care includ plasmide, vectori retro- și adenovirali conținând atât hTERT cât și antigene T SV40. Evident că adaosul de nucleotide ca și protecția capetelor cromozomilor este reglată prin mecanisme de feed-back. Rolul principal în această reglare îl joacă tot proteinele complexului shelterin. În registrul inferior, o prezentare schematică a procesului de extindere a lanțului de nucleotide telomerice prin acțiunea telomerazei, figurată ca o palmă cu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pentru supraviețuire. Cele mai multe își continuă ulterior seria de multiplicări, după ce telomerele scurtate sunt „reparate“ (a se vedea subcapitolul 3.2.2. Mecanismele moleculare de reparare ADN și boala canceroasă, p. 199, mss). Din păcate, repararea telomerelor scurte duce la fuzionarea cromozomilor, la realizarea acelor cicluri BFB (a se vedea în continuare); b) telomerele neacoperite la capete promovează fuziuni cromozomiale prin lipirea non-homologă a capetelor telomerice (reprezentată în fig. 3-25, p. 185) (Breakage - Fusion - Bridge). Dacă ADN-ul BFB celulelor în care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și activității telomerazei, sunt „țintite“ la diferite nivele: atât asupra genei h TERT ca atare, cât și asupra relației acesteia cu ARN m și cu telomeraza (funcționează reglarea feedback). De reținut că gena h TERT, localizată pe brațul scurt al cromozomului 5, este semnificativ amplificată în diferite forme de cancer și în celulele liniilor canceroase cultivate in vitro.30 În ultimii 15 ani au fost puși în evidență diferiți factori intrinseci și extrinseci care reglează negativ transcrierea hTERT. Între aceștia: p.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
înseamnă de fapt că și astfel de celule (cu telomere scurtate n.n.) continuă să prolifereze, adică să-și mențină cvasi-constantă lungimea telomerelor. Fig. 3-44. Schema mecanismului ALT de schimb de informație prin recombinarea nucleotidelor telomerice aflate pe catenele celor doi cromozomi omologi A. ADN telomeric al primului cromozom (catene complementare - una maron, cealaltă verde). Pentru a suplini lipsa de nucleotide telomerice de pe cel de-al doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celule (cu telomere scurtate n.n.) continuă să prolifereze, adică să-și mențină cvasi-constantă lungimea telomerelor. Fig. 3-44. Schema mecanismului ALT de schimb de informație prin recombinarea nucleotidelor telomerice aflate pe catenele celor doi cromozomi omologi A. ADN telomeric al primului cromozom (catene complementare - una maron, cealaltă verde). Pentru a suplini lipsa de nucleotide telomerice de pe cel de-al doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
ALT de schimb de informație prin recombinarea nucleotidelor telomerice aflate pe catenele celor doi cromozomi omologi A. ADN telomeric al primului cromozom (catene complementare - una maron, cealaltă verde). Pentru a suplini lipsa de nucleotide telomerice de pe cel de-al doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili în acel loc o structură tricatenară a ADN (B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
telomerice aflate pe catenele celor doi cromozomi omologi A. ADN telomeric al primului cromozom (catene complementare - una maron, cealaltă verde). Pentru a suplini lipsa de nucleotide telomerice de pe cel de-al doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili în acel loc o structură tricatenară a ADN (B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și verde de la al doilea cromozom - cel invadant, dar
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doi cromozomi omologi A. ADN telomeric al primului cromozom (catene complementare - una maron, cealaltă verde). Pentru a suplini lipsa de nucleotide telomerice de pe cel de-al doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili în acel loc o structură tricatenară a ADN (B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și verde de la al doilea cromozom - cel invadant, dar și reparator). În timpii C
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
doilea cromozom, o porțiune din catena verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili în acel loc o structură tricatenară a ADN (B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și verde de la al doilea cromozom - cel invadant, dar și reparator). În timpii C și D, are loc nu numai o extensie a catenei provenite de la cel de-al doilea cromozom (verde), dar și o sinteză de nucleotide care duce
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
verde a primului cromozom invadează zona lezată de pe cromozomul unu. La un moment dat se va stabili în acel loc o structură tricatenară a ADN (B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și verde de la al doilea cromozom - cel invadant, dar și reparator). În timpii C și D, are loc nu numai o extensie a catenei provenite de la cel de-al doilea cromozom (verde), dar și o sinteză de nucleotide care duce la elongarea catenei deficitare. Este meritul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
B, porțiuni de catene albastră și roșie de la primul cromozom și verde de la al doilea cromozom - cel invadant, dar și reparator). În timpii C și D, are loc nu numai o extensie a catenei provenite de la cel de-al doilea cromozom (verde), dar și o sinteză de nucleotide care duce la elongarea catenei deficitare. Este meritul echipei formate din N. van Loon, D. Miller și J. P. Murnane de a fi descris, în 1994, mecanismul alternativ (ALT) al menținerii lungimii telomerelor
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
centrale de supraveghere (putem să le comparăm cu aparatele de supraveghere video din interiorul băncii atacate). Una din aceste gene a fost identificată recent: ea a primit numele de SEN6 și este localizată pe porțiunea distală a brațului lung al cromozomului 6. În mod normal, ea este responsabilă pentru senescența celulară la fibroblaste și alte celule. Respectiva genă, odată anihilată de către un antigen viral (SV40 de pildă), nu-și mai poate îndeplini rolul de factor inductor de senescență, astfel încât celulele (fibroblastele
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]