4,226 matches
-
fiecăruia dintre aceste stadii (Cooper, 1995). Astfel, parcurgerea stadiului G1 este controlată de ciclina D complexată cu kinazele înrudite cu ciclinele desemnate Cdc2, Cdc4 și Cdc6. Cap. 18. Ciclul celular și controlul creșterii și proliferării celulare normale și tumorale 312 interferența ciclinei E cu Cdc2, complexarea acestora realizându-se la finele stadiului G1. Tot astfel, tranziția de la G2 la M este reglată de Cdc2 care, la rândul său, se complexează cu ciclinele A și B (fig. 18.3). Leziunile apărute în
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulele germinale atât femele, cât și mascule. S-a constatat că în ovocite se acumulează cantități mari de ARNm c-mos care este tradus în cursul meiozei. Rolul biologic al proteinei MOS a fost studiat prin utilizarea fenomenului de ARN interferență, prin injectarea în ovocitele de Xenopus și de șoarece a oligonucleotidelor antisens, ceea ce a dus la inactivarea ARNm c-mos matern. Rezultatul a fost blocarea maturării meiotice a ovocitelor. Proteina MOS joacă un rol unic în reglarea ciclului celular meiotic
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
trecerea de la G1 la S rezultă o evoluție normală a celulei. Dacă interacțiunea este defectuoasă în oricare din punctele ei, celula este canalizată spre un ciclu celular caracteristic celulelor transformate malign. Înțelegerea aspectelor intime ale acestui extrem de complex joc de interferențe moleculare din stadiul G1 al ciclului celular ar însemna înțelegerea de fapt a mecanismelor moleculare ale proliferării celulare normale și patologice, ceea ce s-ar constitui într-o unealtă eficientă în elaborarea strategiei de luptă contra cancerului. Controlul negativ al expresiei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reproductivă, fiind supuse selecției naturale. Mutațiile germinale recurente mențin gena responsabilă în structura genetică a populației, din care cauză frecvența neoplaziilor ereditare este similară în diferite populații umane, formele corespondente, neereditare având o frecvență variabilă, în diferite populații umane, în funcție de interferența genomului uman cu factori carcinogeni de mediu, incluzând condițiile microsociale și stilul de viață. La om se cunosc peste 50 de tipuri de neoplazii ereditare, moștenite dominant printre care: retinoblastomul, neoplazia familială de colon, cu cele două variante (polipoza adenomatoasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
este redată diagramatic prin analiza Southern blot în figura 21.6 prin analiza comparativă a ADN din sânge și din țesut tumoral. În figura 21.7 se prezintă diagrama mecanismelor genetice funcționale în apariția retinoblastomului, iar figura 21.8 prezintă interferența mutație germinală - mutație somatică în geneza retinoblastomului. Pentru a se dovedi aplicarea deplină a modelului Knudson, în cazurile de retinoblastom au fost necesare cercetări minuțioase, desfășurate timp de zece ani, la nivel cromozomal și molecular. Deleții apărute în cromozomul 13
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
Se remarcă implicarea frecventă a cromozomului 5(-5/5q-) (-5=monosomie a cromozomului 5, 5q- = deleția brațului lung al cromozomului 5) și a cromozomului 7(-7/q7-) precum și a cromozomului 17(-17) în asemenea modificări de cariotip, care apar la interferența cu factori mezologici clastogeni / oncogeni. Este interesant de constatat că în modelele experimentale chimice, inductoare de tumori la animale, realizate pentru prima dată de către grupul lui Levan, începând cu anul 1968, cromozomul 15 de șoarece este cel mai frecvent implicat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deci a translației. Interacția dintre siARN și transcriptele nascente poate fi însă asociată și cu heterocromatinizarea și silențierea transcripțională a cromatinei. Numeroase studii recente demonstrează implicarea erorilor de formare si funcționare a acestei categorii de ARN, denumită generică micro-ARN de interferență (ARNmi), în silențierea expresiei genice la nivel translațional, cu consecințe grave legate de apariția proceselor de malignizare (Călin and Croce, 2006; Călin și Croce, 2006; Esquela-Kerscher și Slack, 2006). Profilul de expresie al ARNmi este înalt specific pentru un tip
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ale expresiei genelor pentru ARNmi au fost asociate cu diferite tipuri de cancere, datorită perturbărilor produse în reglarea expresiei unor oncogene și a anumitor tipuri de gene supresor tumorale a căror funcționare este controlată prin acest mecanism, al ARN de interferență. De exemplu, miR-15a și miR16-1 suprimă expresia Bcl-2 (Cimmino și colab., 2005). Deleția regiunii 13q14.1 ce codifică pentru cele două molecule ARNmi menționate anterior, a fost asociată cu apariția leucemiei limfocitare cronice, limfom al cortexului cerebral și mielom (Călin
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
au permis identificarea oncogenelor celulare prin activitatea lor biologică și anume capacitatea de a induce transformarea celulelor in vitro. S-a reușit însă și identificarea directă a oncogenelor celulare, bazată pe apariția unor alterări genetice specifice în tumori. Capitolul 29 INTERFERENȚE ONCOGENEZĂ - IMUNITATE 29.1. RĂSPUNSUL IMUN ANTITUMORAL Creșterea anormală este prevenită prin diferite mecanisme de control: mecanisme de reparare a leziunilor ADN, acțiunea genelor supresoare de tumori sau prin apoptoza celulelor care au suferit leziuni ireversibile. Dacă aceste mecanisme nu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
2-5A-anti-hTR, celulele liniei U251-MG au suferit apoptoză doar după inhibiția completă a activității telomerazice. Koga și colaboratorii săi (2001) apreciază că 2-5A-anti-hTR este un agent terapeutic potențial al cancerului de vezică urinară. 32.4. UTILIZAREA RIBOZIMELOR ȘI A FENOMENULUI DE INTERFERENȚĂ ARN ÎN TERAPIA BOLII CANCEROASE Expresia genică poate fi anulată prin țintirea ARNm specific unei anumite gene, spre a fi distrus. Țintirea se realizează prin utilizarea unui oligoribonucleotid care este complementar cu cel puțin o parte a secvenței ARNm, ceea ce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prezent un ARN dublu catenar ce corespunde unui ARNm purtător de mesaj genetic esențial pentru celulă. Și, întrucât o asemenea structură bicatenară ARN ar compromite funcționarea mesagerului, ea trebuie eliminată. Acest tip de microARN s-a numit și ARN de interferență și s-a notat cu iARN. Un asemenea iARN poate inactiva cu mare specificitate anumite gene țintă din celulă prin clivarea moleculelor lungi dublu catenare de ARN produse de pe matrița ADN a unor transgene introduse pe căi artificiale în celulă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a condus la enunțarea principiului cosupresiei (Bahramian și Zabl, 1999) și a fost identificat la plante, bazându-se pe formarea unui ARN aberant parțial dublu-catenar. El a fost identificat și la nematodul Caenorhabditis elegans și s-a numit ARN de interferență (Fire și colab., 1998). Interferența ARN reprezintă un mecanism celular de apărare, înalt conservat care apare și în celulele mamiferelor, incluzând specia umană. Interferența ARN este declanșată de prezența în celulă a unui ARN dublu-catenar și determină degradarea unui ARNm
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cosupresiei (Bahramian și Zabl, 1999) și a fost identificat la plante, bazându-se pe formarea unui ARN aberant parțial dublu-catenar. El a fost identificat și la nematodul Caenorhabditis elegans și s-a numit ARN de interferență (Fire și colab., 1998). Interferența ARN reprezintă un mecanism celular de apărare, înalt conservat care apare și în celulele mamiferelor, incluzând specia umană. Interferența ARN este declanșată de prezența în celulă a unui ARN dublu-catenar și determină degradarea unui ARNm care are o secvență asemănătoare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dublu-catenar. El a fost identificat și la nematodul Caenorhabditis elegans și s-a numit ARN de interferență (Fire și colab., 1998). Interferența ARN reprezintă un mecanism celular de apărare, înalt conservat care apare și în celulele mamiferelor, incluzând specia umană. Interferența ARN este declanșată de prezența în celulă a unui ARN dublu-catenar și determină degradarea unui ARNm care are o secvență asemănătoare cu a moleculei inductoare. Mecanismul interferenței ARN este complex, dar în principiu presupune degradarea unei molecule dublu-catenare ARN lungi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de apărare, înalt conservat care apare și în celulele mamiferelor, incluzând specia umană. Interferența ARN este declanșată de prezența în celulă a unui ARN dublu-catenar și determină degradarea unui ARNm care are o secvență asemănătoare cu a moleculei inductoare. Mecanismul interferenței ARN este complex, dar în principiu presupune degradarea unei molecule dublu-catenare ARN lungi în duplexuri scurte de 21-25 perechi de ribonucleotide sub acțiunea unei endonucleaze ARN cu specificitate pentru structuri poliribonucleotidice bicatenare, numită Dicer. Duplexurile scurte se numesc și siRNA
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
presupune degradarea unei molecule dublu-catenare ARN lungi în duplexuri scurte de 21-25 perechi de ribonucleotide sub acțiunea unei endonucleaze ARN cu specificitate pentru structuri poliribonucleotidice bicatenare, numită Dicer. Duplexurile scurte se numesc și siRNA-uri, adică ARN-uri mici de interferență (de la small short interfering RNAs). siRNA-urile se leagă la ARNm corespunzătoare și induc asamblarea unui complex enzimatic care s-a numit RISC (de la RNA Induced Silencing Complex) adică complex de silențiere indus de ARN. Acest RISC este foarte eficient
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
RISC este foarte eficient și reduce ARNm al majorității genelor până la nivele cantitative nedectabile. Interesant apare faptul că aceeași enzimă Dicer procesează ARN-uri mici de scurtă durată de viață, dar care interferă cu expresia genelor endogene. Utilizarea fenomenului de interferență ARN (iARN) în inhibarea acțiunii unei alele mutante este considerată ca o metodă de anihilare a defectelor ereditare, incluzând cele legate de imunoeredodeficiențe și maladia canceroasă. siRNA-uri reprezintă molecule dublu-catenare de ARN, de 21-23 ribonucleotide cu terminali 5’ fosforilați
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ribozomi. Terapia genică vizează utilizarea acelor ribozime care taie ARN țintă cu specificitate de secvență. În figura 32.13 se prezintă principiul utilizării unei ribozime transclivatoare, de tip „cap de ciocan”, spre a distruge un ARNm mutant. Utilizarea ARN de interferență (ARNi) în inhibarea (anularea) unei alele mutante dăunătoare reprezintă un demers de ultimă oră. În anul 2006, pentru descoperirea fenomenului ARN interferență s-a acordat Premiul Nobel în Fiziologie și Medicină, cercetătorilor americani, profesori Craig Mello (de la Universitatea Massachussetts Medical
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
utilizării unei ribozime transclivatoare, de tip „cap de ciocan”, spre a distruge un ARNm mutant. Utilizarea ARN de interferență (ARNi) în inhibarea (anularea) unei alele mutante dăunătoare reprezintă un demers de ultimă oră. În anul 2006, pentru descoperirea fenomenului ARN interferență s-a acordat Premiul Nobel în Fiziologie și Medicină, cercetătorilor americani, profesori Craig Mello (de la Universitatea Massachussetts Medical School in Worcester) și Andrew Fire (de la Universitatea Standford din California). În terapia genică, porțiunea care conține ținta (situsul de clivaj) este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o creștere normală, fără apariția de cancere de colet (fig. 33.6). Rezistența a fost corelată cu o descreștere substanțială a ARNm specific pentru bacteriooncogenele iaaM și ipt în plantă și o acumulare a unei molecule mici de ARN de interferență omolog acestor două tipuri de ARNm specific bacteriooncogenelor (Escobar și colab., 2002, 2003). Cercetările lui Burr și Otten (1999) și ale lui Yue și colaboratorii (1999) efectuate la vița de vie, precum și la tutun (brevetul # 6172280 din SUA) au dovedit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
clonală (induse de același plasmid Ti) ceea ce este un indiciu că tumorile naturale dintr-o zonă restrânsă au fost induse de mai multe tipuri de plasmid Ti. Escobar și colaboratorii (2001) au studiat mecanismul de silențiere mediată de ARN de interferență (iARN) a oncogenelor ce conferă rezistență la tumorigeneza de colet. Agrobacterium tumefaciens este unul dintre singurele organisme care posedă un sistem de transfer de gene pe orizontală, bine caracterizat, având o suită de oncogene care, atunci când sunt integrate în genomul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
spre a genera tumori. În mod specific, oncogenele iaaM și ipt care au omologie de aproximativ 90% la diferitele tulpini de A. tumefaciens, sunt nemijlocit implicate în tumorigeneză. Autorii au realizat două constructe moleculare desemnate să inițieze sinteza ARN de interferență (iARN) pentru cele două oncogene, generându-se plante transgenice de Arabidopsis thaliana și Lycopersicum esculentum care sunt înalt rezistente la boala cancerului de colet. Cercetătorii au evidențiat că inocularea in vitro a radicelelor cu două biovarietăți de A. tumefaciens a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
reprezintă „secvența miez” deoarece ea prezintă înaltă omologie de secvență printre toate sușele virulente de A. tumefaciens. Escobar și colaboratorii (2001) au pus la punct o strategie de combatere a cancerului de colet la plantele de cultură (tumorigeneză) prin utilizarea interferenței ARN (iARN) vizând silențierea bacteriooncogenelor iaaM și ipt. Oncogena iaaM codifică pentru o triptofanmonooxigenază care convertește triptofanul în indolacetamidă - precursorul auxinei. Oncogena ipt codifică pentru enzima care catalizează condensarea AMP și izopentenilpirofosfatului spre a se forma citokinin zeatina. Expresia ambelor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
indolacetamidă - precursorul auxinei. Oncogena ipt codifică pentru enzima care catalizează condensarea AMP și izopentenilpirofosfatului spre a se forma citokinin zeatina. Expresia ambelor aceste bacteriooncogene în celula gazdă este necesară și suficientă pentru formarea tumorilor de colet ale plantelor, în natură. Interferența ARN (iARN) este o formă de silențiere genică dependentă de omologie comună fungilor, animalelor și plantelor. Există specificități diferențiatoare ale acestui fenomen pentru fiecare regn, dar inițiatorul universal al iARN pare a fi un ARN dublu catenar. La plante, expresia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
patru combinații principale de clivaje pentru cele șapte țări avute în vedere (Tabel 3). Tabel 3 Interacțiunea clivajelor politice Interacțiunea clivajelor Clivaje dominante Clivaje secundare Țări Suprapunere Nereligios Religios Polonia, Lituania Suprapunere Un clivaj religios printre altele Nereligios Ungaria, Slovacia Interferență Nereligios Religios Cehia, Letonia Interferență, clivaj religios fără importanță Nereligios Nereligios Estonia A. Suprapunerea clivajelor clivajul religios este secundar, alte clivaje domină (în Polonia, în Lituania) Clivajul religios este cu siguranță mai puternic în Polonia decât în Lituania, dar în
Clivajele politice în Europa Centrală şi de Est by Jean-Michel de Waele [Corola-publishinghouse/Science/916_a_2424]