9,381 matches
-
inflamatorii și miofibroblaști activați. Rolul important al căii NF-κB în ficat este susținut de constatarea că ablația genetică a reglatorilor căii NF-κB în modelele murine determină leziuni ale hepatocitelor, fibroză și CHC, în lipsa unor mutații în oncogenele sau genele supresoare tumorale. Rezultatele acestor studii de inducere experimentală a CHC subliniază atât rolul căii NF-κB în progresia bolii hepatice cronice, cât și existența unei legături între leziunile hepatocitare, inflamație, fibroză și CHC [130]. Un rol în patogeneza CHC este atribuit și populației
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
turnoverului acesteia și anomalii ale depunerilor de colagen. La acestea se adaugă o creștere a nivelului factorilor de creștere (TGF-β1, EGF sau bFGF) care inițiază activarea sistemului integrinelor, dintre care integrinele α1β1 și α2β1 sunt asociate cu progresia și invazia tumorală în CHC [134]. Creșterea tumorală determină modificarea arhitecturii hepatice prin intervenția MMP (matrix metalloproteinases) care distrug membrana bazală și facilitează invazia tumorală. În CHC a fost descrisă o activitate proteolitică crescută și un nivel crescut al MMP2, asociată cu apariția
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
depunerilor de colagen. La acestea se adaugă o creștere a nivelului factorilor de creștere (TGF-β1, EGF sau bFGF) care inițiază activarea sistemului integrinelor, dintre care integrinele α1β1 și α2β1 sunt asociate cu progresia și invazia tumorală în CHC [134]. Creșterea tumorală determină modificarea arhitecturii hepatice prin intervenția MMP (matrix metalloproteinases) care distrug membrana bazală și facilitează invazia tumorală. În CHC a fost descrisă o activitate proteolitică crescută și un nivel crescut al MMP2, asociată cu apariția depunerilor lineare de colagen la
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
bFGF) care inițiază activarea sistemului integrinelor, dintre care integrinele α1β1 și α2β1 sunt asociate cu progresia și invazia tumorală în CHC [134]. Creșterea tumorală determină modificarea arhitecturii hepatice prin intervenția MMP (matrix metalloproteinases) care distrug membrana bazală și facilitează invazia tumorală. În CHC a fost descrisă o activitate proteolitică crescută și un nivel crescut al MMP2, asociată cu apariția depunerilor lineare de colagen la nivelul zonelor de invazie intens vascularizate de-a lungul cărora are loc migrarea celulelor tumorale. MEC este
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
facilitează invazia tumorală. În CHC a fost descrisă o activitate proteolitică crescută și un nivel crescut al MMP2, asociată cu apariția depunerilor lineare de colagen la nivelul zonelor de invazie intens vascularizate de-a lungul cărora are loc migrarea celulelor tumorale. MEC este esențială pentru angiogeneza tumorală fiind implicată în formarea lumenului vaselor, în tubulogeneză și în formarea membranelor bazale. TRANZIȚIA EPITELIAL-MEZENCHIMALĂ (TEM) TEM reprezintă cea mai importantă modificare care apare în cursul tranziției de la o tumoră benignă la una malignă
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
fost descrisă o activitate proteolitică crescută și un nivel crescut al MMP2, asociată cu apariția depunerilor lineare de colagen la nivelul zonelor de invazie intens vascularizate de-a lungul cărora are loc migrarea celulelor tumorale. MEC este esențială pentru angiogeneza tumorală fiind implicată în formarea lumenului vaselor, în tubulogeneză și în formarea membranelor bazale. TRANZIȚIA EPITELIAL-MEZENCHIMALĂ (TEM) TEM reprezintă cea mai importantă modificare care apare în cursul tranziției de la o tumoră benignă la una malignă și metastazantă și constă în înlocuirea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
modificare care apare în cursul tranziției de la o tumoră benignă la una malignă și metastazantă și constă în înlocuirea morfologiei epiteliale prin ruperea legăturilor apicale și bazo-laterale dintre celule cu o morfologie fuzocelulară caracteristică unui fenotip migrator și invaziv. Celulele tumorale depășesc apoi bariera laminei bazale și invadează țesuturile înconjurătoare. Acest proces este indus prin activitatea proteolitică crescută a MMP și prin secreția de către celulele tumorale sau stromale a unor factori de creștere cum sunt TGF-β, HGF, EGF, FGF. In cursul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și bazo-laterale dintre celule cu o morfologie fuzocelulară caracteristică unui fenotip migrator și invaziv. Celulele tumorale depășesc apoi bariera laminei bazale și invadează țesuturile înconjurătoare. Acest proces este indus prin activitatea proteolitică crescută a MMP și prin secreția de către celulele tumorale sau stromale a unor factori de creștere cum sunt TGF-β, HGF, EGF, FGF. In cursul acestui proces celulele își redistribuie sau își reduc legăturile strânse specifice epiteliilor și proteinele de joncțiune (E-caderina, citokeratinele) și reexprimă markeri mezenchimali cum sunt vimentina
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CHC prin intermediul căii de semnalizare c-Abl/RAS/RAF1/ERK1/2. Supraexpresia CLDN1 induce activarea factorilor de transcripție Slug și Zeb1 care determină represarea E-caderinei și β-cateninei concomitent cu creșterea expresiei N-caderinei și Vimentinei, scăderea adeziunii celulare și creșterea motilității celulelor tumorale. Aceste observații sugerează utilitatea CLDN1 ca biomarker pentru identificarea metastazelor din CHC [135]. ROLUL CELULELOR STEM ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ Cu toate că se consideră că tumorile maligne au origine monoclonală, ele sunt alcătuite din celule caracterizate printr-o heterogenitate morfologică și funcțională. Pentru
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
CLDN1 ca biomarker pentru identificarea metastazelor din CHC [135]. ROLUL CELULELOR STEM ÎN HEPATOCARCINOGENEZĂ Cu toate că se consideră că tumorile maligne au origine monoclonală, ele sunt alcătuite din celule caracterizate printr-o heterogenitate morfologică și funcțională. Pentru a explica această heterogenitate tumorală au fost propuse două modele - stohastic, care sugerează că toate celulele din tumoră constituie o populație omogenă din punct de vedere biologic și prezintă aceeași capacitate de regenerare și modelul ierarhic, intens susținut în ultimii ani, numit și modelul cancer
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
modelul ierarhic, intens susținut în ultimii ani, numit și modelul cancer stem cells (CSC), care consideră că doar un grup mic de celule din tumoră cu trăsături de celule stem/progenitori celulari au capacitatea de a iniția și susține creșterea tumorală. Conceptul de cancer ca boală a celulelor stem anormale a fost propus pe baza existenței unor similarități între CSC și celulele stem normale și anume capacitatea de a se autoreînnoi, de a produce progenitori heterogeni și de a se divide
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
într-o manieră nelimitată. Ipoteza existenței CSC hepatice a fost recent experimentată și validată pe modele in vitro și in vivo. În aceste experimente a fost evidențiat potențialul lor tumorigenic, metastatic, precum și rezistența la chimioși radioterapie, responsabilă de apariția recidivelor tumorale post-terapeutice, la care se adaugă abilitatea lor de a se divide simetric și asimetric la nivelul masei tumorale. Existența celulelor cu trăsături de celule stem hepatice sau CSC hepatice explică doar parțial heterogenitatea și agresivitatea unor CHC. Diferențele între subtipurile
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și in vivo. În aceste experimente a fost evidențiat potențialul lor tumorigenic, metastatic, precum și rezistența la chimioși radioterapie, responsabilă de apariția recidivelor tumorale post-terapeutice, la care se adaugă abilitatea lor de a se divide simetric și asimetric la nivelul masei tumorale. Existența celulelor cu trăsături de celule stem hepatice sau CSC hepatice explică doar parțial heterogenitatea și agresivitatea unor CHC. Diferențele între subtipurile tumorale de CHC ar putea fi determinate de anomalii ale unor căi de semnalizare celulară apărute pe parcursul tumorigenezei
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
post-terapeutice, la care se adaugă abilitatea lor de a se divide simetric și asimetric la nivelul masei tumorale. Existența celulelor cu trăsături de celule stem hepatice sau CSC hepatice explică doar parțial heterogenitatea și agresivitatea unor CHC. Diferențele între subtipurile tumorale de CHC ar putea fi determinate de anomalii ale unor căi de semnalizare celulară apărute pe parcursul tumorigenezei, la care se adaugă originea celulară diferită. În CHC umane și în cele induse experimental, prin compararea profilului expresiei genelor hepatoblastelor cu profilul
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și CK19, alături de care se găsesc celule cu fenotip intermediar între progenitori și hepatocite mature, considerați a fi progenitori celulari a căror diferențiere a fost ,,arestată”. Expresia CK19 la nivelul celulelor CHC se asociază cu un risc crescut de recidivă tumorală posthepatectomie și cu un prognostic nefavorabil [136]. Peste 50% dintre focarele displazice mici (≤ 1 mm) care sunt leziuni premaligne timpurii sunt alcătuite din celule progenitoare și hepatocite cu fenotip intermediar. Cercetări recente au identificat un subtip de CHC agresiv ale
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
1) este un marker a cărei expresie imunohistochimică a fost evidențiată atât în celulele stem, cât și în CSC din variate țesuturi inclusiv din ficat. Studiile realizate pe unele linii celulare de CHC au arătat că o fracție din celulele tumorale izolate CD133+ prezintă pe lângă un potențial intens proliferativ și tumorigenic și capacitatea de a se diferenția într-o linie celulară non-hepatocitară, sugerând utilitatea CD133 ca marker hepatic. Cercetări recente au sugerat însă o oarecare atenție în utilizarea CD133 ca marker
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
unele afecțiuni hepatice acute sau cronice, cât și pierderii expresiei CD133 la nivelul epitopilor în cursul diferențierii celulare, față de expresia CD133 care rămâne constantă la nivelul mARN și proteinei [141]. În probele de CHC doar o mică parte din populația tumorală este CD133+, nivelul crescut al expresiei fiind corelat cu creșterea gradului tumoral, stadiul avansat de boală, reducerea supraviețuirii și o rată crescută de recidivă tumorală comparativ cu pacienții cu CD133-. CD90 (Thy-1) este o proteină de suprafață a cărei expresie
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nivelul epitopilor în cursul diferențierii celulare, față de expresia CD133 care rămâne constantă la nivelul mARN și proteinei [141]. În probele de CHC doar o mică parte din populația tumorală este CD133+, nivelul crescut al expresiei fiind corelat cu creșterea gradului tumoral, stadiul avansat de boală, reducerea supraviețuirii și o rată crescută de recidivă tumorală comparativ cu pacienții cu CD133-. CD90 (Thy-1) este o proteină de suprafață a cărei expresie a fost identificată în variate tipuri de celule stem - celule stem hematopoietice
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
nivelul mARN și proteinei [141]. În probele de CHC doar o mică parte din populația tumorală este CD133+, nivelul crescut al expresiei fiind corelat cu creșterea gradului tumoral, stadiul avansat de boală, reducerea supraviețuirii și o rată crescută de recidivă tumorală comparativ cu pacienții cu CD133-. CD90 (Thy-1) este o proteină de suprafață a cărei expresie a fost identificată în variate tipuri de celule stem - celule stem hematopoietice, CSC mamare murine, linii celulare de glioblastom CD133+. Studii recente consideră CD90 un
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
celulare de glioblastom CD133+. Studii recente consideră CD90 un alt marker pentru celulele stem și CSC hepatice, într-un grup de linii celulare de CHC fiind găsită o asociere între pozitivitatea imunocolorației CD90 și tumorigenicitatea și potențialul metastatic al celulelor tumorale [142]. CD44 este o glicoproteină de suprafață care funcționează în special ca receptor pentru acidul hialuronic. Este implicată în adeziunea celulară și în procesele de migrare și invazie a celulelor tumorale hepatice. CD44 este utilizat în combinație cu alți markeri
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
imunocolorației CD90 și tumorigenicitatea și potențialul metastatic al celulelor tumorale [142]. CD44 este o glicoproteină de suprafață care funcționează în special ca receptor pentru acidul hialuronic. Este implicată în adeziunea celulară și în procesele de migrare și invazie a celulelor tumorale hepatice. CD44 este utilizat în combinație cu alți markeri pentru identificarea CSC hepatice. Astfel, celulele tumorale care exprimă CD133+CD44 + sau CD90+CD44+ au un fenotip mult mai agresiv și chimiorezistent, comparativ cu expresiile celulare individuale CD133+ și CD44+ [143
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
suprafață care funcționează în special ca receptor pentru acidul hialuronic. Este implicată în adeziunea celulară și în procesele de migrare și invazie a celulelor tumorale hepatice. CD44 este utilizat în combinație cu alți markeri pentru identificarea CSC hepatice. Astfel, celulele tumorale care exprimă CD133+CD44 + sau CD90+CD44+ au un fenotip mult mai agresiv și chimiorezistent, comparativ cu expresiile celulare individuale CD133+ și CD44+ [143]. CD24 este o glicoproteină de suprafață mucinlike ce prezintă o expresie crescută în celulele stem/progenitorii
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
și prezintă capacitatea de autoreînnoire, diferențiere și metastazare. Un nivel crescut al expresiei CD24 în celulele CHC se asociază cu activarea căii de semnalizare Wnt/β-catenină [144]. CD13 (Aminopeptidaza N) este o glicoproteină de membrană cu rol important în progresia tumorală. Este considerat un marker pentru CSC hepatice dormante din liniile celulare de CHC, colorația CD13+ fiind identificată în timpul fazei G1/G0. Unele studii au arătat că celulele tumorale din linia celulară Huh7 de CHC care co-exprimă markerii CD13+CD133+ sau
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Aminopeptidaza N) este o glicoproteină de membrană cu rol important în progresia tumorală. Este considerat un marker pentru CSC hepatice dormante din liniile celulare de CHC, colorația CD13+ fiind identificată în timpul fazei G1/G0. Unele studii au arătat că celulele tumorale din linia celulară Huh7 de CHC care co-exprimă markerii CD13+CD133+ sau CD13+CD90+ pot iniția tumorigeneza, iar celulele CD13+ sunt chimiorezistente la tratamentul cu doxorubicină și 5-FU [145]. CARCINOGENEZA HEPATICĂ INDUSĂ DE VIRUSURILE HEPATITICE Principalii factori de risc, infecțiile
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]
-
Același studiu a găsit un număr redus de gene (8 gene) exprimate diferit în cazurile de CHC asociat infecției cu VHC cu și fără ciroză [146, 147]. Efectele proteinelor virale au fost studiate singure sau în combinație utilizând linii celulare tumorale și modele transgenice, dovedindu-se implicarea acestora în perturbarea câtorva căi de semnalizare intracelulară cu rol în procesele de proliferare, migrare, transformare și supraviețuire celulară. CARCINOGENEZA HEPATICĂ INDUSĂ DE VHB Virusul hepatitic B este un virus ADN hepatotropic care aparține
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminița Leluțiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92126_a_92621]