9,837 matches
-
Dezorganizarea arhitecturală și mitozele atipice sunt semne certe ale malignizării. PATOGENIA LEZIUNILOR MALIGNE Replicarea HPV este corelată cu procesul de diferențiere celulară, de keratinizare. Numai epiteliul bazal este susceptibil la infecție. În celulele bazale replicarea este non productivă, iar genomul viral persistă în copii puține (una per celulă) episomal. În epiteliul suprabazal replicarea este productivă și numărul de copii se amplifică. Proteinele E6 și E7 dereglează ciclul de creștere celular prin legarea și inactivarea antioncogenelor (p53 și pRb), a ciclinelor și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
R.L., și colab., 2005), dar durează 10-12 ani până la dezvoltarea unui cancer invaziv. Ca o consecință, cele mai multe leziuni CIN 1 și unele leziuni CIN 2 nu sunt considerate precursori adevărați ai cancerelor, ci mai degrabă un aspect citopatologic al infecției virale productive. Fără a fi o regulă, leziunile CIN de risc scăzut sunt adesea produse de genotipuri HPVlr, iar leziunile CIN 2/3 sunt produse de HPVhr. În infecțiile productive, replicarea virală și numărul virionilor rezultați sunt puternic cuplate cu programul
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
cancerelor, ci mai degrabă un aspect citopatologic al infecției virale productive. Fără a fi o regulă, leziunile CIN de risc scăzut sunt adesea produse de genotipuri HPVlr, iar leziunile CIN 2/3 sunt produse de HPVhr. În infecțiile productive, replicarea virală și numărul virionilor rezultați sunt puternic cuplate cu programul de diferențiere al epiteliului infectat. Infecția HPV nu este limitată la tractul genital, putând fi extinsă la situri extragenitale. Genotipurile HPV 1, 2, 4, 26, 27, 29, 41 și 57 sunt
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
carcinoamelor celulare scuamoase cutanate. O altă formă a infecției (infecția non-permisivă) apare în cazul în care nu se produce replicarea și eliberarea virionilor progeni. Fenomenul este observat atât în straturile bazale ale țesutului scuamos cât și ale celui glandular. ADN viral persistă fie ca un element extracromozomial (episomal), fie prin integrarea în ADN-ul gazdei, ca o singură copie sau mai multe copii repetate în tandem, în mai multe situri cromozomiale fragile. Proteinele E1 și E2 sunt necesare pentru replicarea episomală
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
numărului de copii genomice HPV 31 per celulă. Într-un studiu publicat online (www.genome.org), cercetători spanioli au cartografiat modificările ADN în cazul a trei virusuri oncogene (virusul Epstein-Barr, virusul hepatitei B și HPV) și au găsit că genomul viral suferă modificări în cursul progresiei carcinogenezei (Fernandez A.F. și colab., 2009). Aceste modificări sunt mai evidente la nivel epigenomic, aspect care poate fi studiat prin studiul metilomului ADN. ADN-ul acestor virusuri evoluează de la o stare nemetilată întâlnită la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
sărace, așa-numita „deprivation gap”. Impactul vaccinării HPV asupra incidenței infecției și a carcinomului de col uterin va fi perceput abia peste 2-3 decade. Vaccinul a fost prezentat în mod precipitat ca vaccin împotriva cancerului. În cazul unui alt vaccin viral - împotriva hepatitei B - abia după 20 ani de administrare susținută, la generații succesive de copii, s-a constatat și efectul protector asupra incidenței carcinomului hepatic. Date epidemiologice, clinice și experimentale, atribuie aproape o cincime din cancere infecțiilor virale sau bacteriene
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
alt vaccin viral - împotriva hepatitei B - abia după 20 ani de administrare susținută, la generații succesive de copii, s-a constatat și efectul protector asupra incidenței carcinomului hepatic. Date epidemiologice, clinice și experimentale, atribuie aproape o cincime din cancere infecțiilor virale sau bacteriene (fig. 10). Virusurile cel mai frecvent implicate sunt: virusul hepatitei B (VHB), virusul hepatitei C (VHC), papilomavirusurile umane (HPV) și, dintre virusurile herpetice, virusul Epstein-Barr (EBV). Preluând o afirmație recentă a lui Harald zur Hausen, „cercetările asupra etiologiei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
epiteliale. Infecția debutează la nivelul celulelor bazale dermice. La acest nivel se detectează numai proteinele timpurii. Proteinele tardive și asamblarea virionilor maturi, infectanți, însoțesc diferențierea (keratinizarea) celulelor dermice superficiale. Există deci o relație strânsă între diferențierea celulară și progresia replicării virale. Celulele metaplazice de la nivelul zonei de tranziție endo-exocervix sunt cele mai susceptibile. Activitatea celulelor metaplazice este crescută la pubertate și în cursul primei sarcini dar scade după menopauză. Este una din explicațiile prevalenței ridicate a infecțiilor HPV înainte de 30 ani
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
uterin sunt: - persistența infecției cu HPV hr peste 10 ani. Dacă vârful prevalenței infecției HPV este la 25 ani, vârful incidenței cancerului de col uterin este la 35 ani. - imunosupresia (exemplu, asocierea infecției HIV); - anticoncepționale (progesteron) administrate prelungit. În genomul viral (regiunea LCR) sunt elemente care răspund la corticoizi; - numărul mare de sarcini; - fumatul prin efectele imunosupresoare și mutagene; - coinfecția cu alte virusuri transmise sexual (herpesvirusuri: HSV2, HHV 6, CMV) sau cu multiple genotipuri HPV oncogene și nononcogene; - încărcarea virală (pentru
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
genomul viral (regiunea LCR) sunt elemente care răspund la corticoizi; - numărul mare de sarcini; - fumatul prin efectele imunosupresoare și mutagene; - coinfecția cu alte virusuri transmise sexual (herpesvirusuri: HSV2, HHV 6, CMV) sau cu multiple genotipuri HPV oncogene și nononcogene; - încărcarea virală (pentru HPV 16); - variante punctiforme ale HPV 16. Au fost definite 5 grupe (clustere) de HPV 16: european, asiatic, americano-asiatic (AA), african 1 și 2. Variantele AA și cele europene au activitatea oncogenă cea mai intensă explicată prin răspunsul la
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
moleculari încearcă să precizeze riscul evolutiv pentru a diminua supratratamentul unor leziuni pentru care o supraveghere periodică armată este mai rațională. Cancerul de col nu este numai o importantă problemă de sănătate publică dar și un excelent model de carcinogeneză viral indusă. Argumente virusologice, morfologice (citologice sau histologice) și moleculare susțin legătura cauzală dintre infecția HPV și cancerul de col uterin. Istoria naturală a infecției HPV este o succesiune de stări mutual exclusive care pot fi gradate în funcție de gravitate: a) Infecția
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
și colab., 2009). RAPORTUL PROGRESIE-REGRESIE Datele actuale nu pot da o estimare cantitativă a procentului de leziuni evolutive sau a procentului de infecții HPV care nu se vindecă spontan. Raportul leziunilor evolutive este sub 2-3% și este influențat de factori virali sau ai gazdei (Ho G.Y. și colab., 1995). Peste 70% din infecțiile HPV noi sunt vindecate în primul an, procent care trece de 90% după al doilea an de urmărire (Wheeler C.M. și colab., 2006). Durata medie a infecției
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
infecțiile cu cel mai riscant genotip - HPV 16 - cifrele variază pentru că motive deontologice nu permit reținerea de la tratament în cazul leziunilor HSIL (citologice) sau CIN 3 (histologice, pe biopsia de cervix). Pentru HPV 16 un element agravant îl reprezintă încărcarea virală înaltă estimată prin numărul de copii ADN HPV per celulă (Lorincz A.T. și colab., 2002). Infecțiile multiple, cu mai multe genotipuri HPV, nu reprezintă un element agravant. De altfel, autorii care au studiat acest aspect relevă lipsa de interferență
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
către: vindecare (clearence-ul ADN HPV), persistență (peste 2 ani), recurență, latență sau integrare. Obișnuit, prima infecție HPV este tranzitorie, ADN HPV devenind nedectabil după 12-24 luni. Probabil că replicarea virusului în stratul bazal nu asigură o amplificare suficientă a încărcării virale. ADN HPV se replică odată cu diviziunea celulelor bazale care transmit infecția celulelor fiice în curs de diferențiere în keratinocite. Infecția nu rămâne cantonată în celulele bazale germinale încât să constituie un rezervor permanent de virus. Foarte rar infecția devine persistentă
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
reactive va face și mai dificilă interpretarea frotiurilor Pap. În acest context, screening-ul inițial pentru ADN HPV are toate atributele de sensibilitate și specificitate pentru a fi recomandat ca test primar de screening. Posibilitatea genotipării și, eventual, a determinării încărcării virale, va crește valoarea informațiilor furnizate clinicianului. În plus, screening-ul HPV va permite lărgirea intervalului între examinări (5-6 ani) fără risc pentru creșterea proporției de leziuni decelate/tratate tardiv. Vaccinarea poate induce și o rată sporită de refuz al screening-ului. Recunoașterea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
responsabilitate și discernământ (Meijer CJ., și colab., 2009). Dintre testele adjuncte citologiei și detecției HPV ADN, cele mai promițătoare pentru evaluarea potențialului oncogen sunt testele moleculare. Tabelul următor sintetizează avantajele și limitele principalelor metode propuse. În raport cu detecția ADN HPV, oncoproteinele virale E6 și E7 reprezintă un marker mai specific pentru prezența leziunilor precanceroase sau a cancerului. Acest test permite o analiză mai detaliată a riscului oncogen al infecției HPV, risc estimat uneori cantitativ. Există studii care au argumentat o relație proporțională
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
proporțională între nivelul E6 și E7 și severitatea leziunilor. Recoltarea probelor necesită însă precauții speciale pentru că ARNm, spre deosebire de ADN, este simplu spiralat și se degradează rapid. Recoltarea în medii speciale, ca de exemplu PreservCyt (Cytcy Corporation) este recomandată. DETERMINAREA ÎNCĂRCĂRII VIRALE Determinarea încărcării virale ar putea, teoretic, indica un risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
E6 și E7 și severitatea leziunilor. Recoltarea probelor necesită însă precauții speciale pentru că ARNm, spre deosebire de ADN, este simplu spiralat și se degradează rapid. Recoltarea în medii speciale, ca de exemplu PreservCyt (Cytcy Corporation) este recomandată. DETERMINAREA ÎNCĂRCĂRII VIRALE Determinarea încărcării virale ar putea, teoretic, indica un risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Determinarea încărcării virale ar putea, teoretic, indica un risc oncogen proporțional cu doza. Tehnica este complexă și interferată de prezența simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV 16 (nu și pentru alte genotipuri) și prezența sau progresia leziunilor CIN2/3. Determinarea semicantitativă a încărcării virale se poate face cu metoda HC2 dar sunt metode mai sensibile precum real-time PCR sau PCR multiplex care dau rezultate
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
simultană a infecției cu alte genotipuri chiar lipsite de risc oncogen. Rezultate reproductibile au fost publicate în privința corelației între încărcarea virală pentru HPV 16 (nu și pentru alte genotipuri) și prezența sau progresia leziunilor CIN2/3. Determinarea semicantitativă a încărcării virale se poate face cu metoda HC2 dar sunt metode mai sensibile precum real-time PCR sau PCR multiplex care dau rezultate de o acuratețe sporită. EXPRIMAREA ÎN EXCES A p16 INK4a Exprimarea în exces a p16 INK4a în cancerul cervical și
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
5). Unii autori susțin posibilitatea diferențierii clare între leziuni LSIL și HSIL, ceea ce ar scădea necesitatea examenelor complementare colposcopice. 5. RĂSPUNSUL IMUN ÎN INFECȚIA NATURALĂ ȘI POST-VACCINARE Infecția HPV este localizată la epiteliul cutaneo-mucos al arealului ano-genital astfel încât prezentarea antigenelor virale sistemului imun este limitată. După infecția naturală, răspunsul imun mobilizează efectorii rezistenței nespecifice (înnăscute) și specifice. Răspunsul specific constă în sinteza unei cantități modeste, dar măsurabile, de anticorpi virus neutralizanți sistemici și secretați local. Titrul anticorpilor depinde de nivelul viremiei
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
Dillner J. și colab., 1999). Răspunsul imun înnăscut influențează și răspunsul imun adaptativ care este restrâns numai la genotipul care a inițiat infecția. HPV au dezvoltat o serie de strategii care blochează răspunsul imun înăscut și asigură micronișa necesară replicării virale (Koutsky și Kiviat. 1999). De exemplu, unele proteine nonstructurale ale HPV hr inhibă acțiunea interferonului. Rezistența înăscută operează în infecții cu orice microorganism, inclusiv bacterii, levuri, virusuri, și nu presupune un contact anterior între gazdă și agentul patogen. De aceea
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
care, în decurs de minute, inițiază reacții de apărare, activând mai multe componente ale răspunsului imun. TLR 3, 4, 7, 8 și 9 sunt receptorii care sezizează componente moleculare străine de gazdă (nonself), ca de exemplu, proteine și acizi nucleici virali. Experimente pe mai multe specii au demonstrat că TLR 7 și 8 sunt esențiali pentru inducția inteferonului I de către virusurile ARN, iar TLR 9 pentru rezistența înnăscută față de virusurile ADN. TLR 9 sezizează ca structuri specifice ADN HPV și, în
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
nivel molecular exprimarea genelor pentru IFN este fin reglată de semnale intra și extracelulare generate de activarea factorului nuclear kappa B, pe de o parte, și de activarea factorilor de transcriere reglați de IFN (abreviat IRF). Răspunsul timpuriu în infecția virală este caracterizat de sinteza IFN beta și IFN alfa1. Efectorii imunității nespecifice (interferoni și alte citokine) oferă o barieră mobilizată rapid post-infecție, importantă atât per se cât și pentru sinergia cu efectorii imunității specifice. Sinteza de citokine, influxul de granulocite
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]
-
citokine, influxul de granulocite și celule NK, activarea unor receptori la nivelul epiteliului cervical pregătesc terenul pentru edificarea răspunsului imun adaptativ. Efectul infecției HPV asupra florei microbiene din tractul uro genital a fost studiat pentru anticiparea complicațiilor bacteriene. Celulele infectate viral ale epiteliului cervical manifestă aderență pentru bacteriile patogene și aceasta explică, în parte, citopatologia de tip infecțios la femeile cu infecție HPV. În plus, infecția macrofagelor scade capacitatea acestora de-a augmenta răspunsul proliferativ al limfocitelor la mitogeni și de-
Vaccinarea în cancerul de col uterin by Costin Cernescu () [Corola-publishinghouse/Science/92273_a_92768]