3,095 matches
-
care au arătat că interesează nefronii chistici și nonchistici. Mai mult, se consideră că una din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
din consecințele majore ale mutației genei PKD1 ar fi inducerea apoptozei. Procesul de apoptoză este controlat genetic, fiind stimulat sau inhibat prin acțiunea anumitor gene. Gena bcl-2 inhibă în mod normal apoptoza. Experimental, s-au realizat șoareci transgenici la care gena bcl-2 este deletată; aceste animale fac o boală polichistică renală asemănătoare cu ADPKD, fiind un veritabil model animal ce permite studiul acestei boli (1). Existența unor gene ce modulează apoptoza a generat ipoteza că unii pacienți cu ADPKD care nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în revistă anomaliile structurale și funcționale din ADPKD. A) ANOMALII STRUCTURALE RENALE Chiștii renali în ADPKD sunt multipli, mari și bilaterali. Deși impresionează prin caracteristicile lor și determină majoritate manifestărilor clinice, chiștii renali afectează mai puțin de 3% din nefroni. Gena mutantă este prezentă însă în toate celulele renale. Explicația acestui fenomen a fost dată de Qian et al., 1996 (16) și prezentată în capitolele 3 și 4. Chiștii renali pot să apară la orice vârstă, chiar din viața intrauterină, însă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
stadiile avansate (8). 6. Hipertensiunea Hipertensiunea este o manifestare precoce și frecventă a ADPKD. Această problemă va fi tratată în detaliu în capitolul următor; aici vom prezenta, sintetic, doar unele elemente esențiale. Tensiunea arterială crește precoce la indivizii tineri cu gena mutantă, iar hipertensiunea reprezintă semnul de debut (de prezentare) al bolii la 15-20% din pacienți (15, 24); frecvența sa va crește odată cu declinul funcției renale, ajungând la 82% din pacienții care au clearence-ul de creatinină mai mic de 10 ml
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
alții fiind tardivă (13). Atunci când se produce, IRCT apare în medie la 55 de ani. Un procent de circa 20% dintre bolnavii cu ADPKD nu au însă IRCT la 70 de ani (15). Progresia este mai lentă la bolnavii cu gena PKD2. A fost identificat și un fenomen de anticipație tradus prin creșterea severității bolii în două generații succesive (5). Transmisia bolii pe linie maternă face ca boala să fie mai gravă la descendenți și IRCT să apară la vârste mai
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
terapiei de supleere. Se întâlnește în polichistoza renală la 50-70% din cazurile fără insuficiență renală (clearance de creatinină >60 ml/min). HTA este mai frecvent și mai precoce întâlnită la bolnavii cu mutații ale genei PKD1 decât la cei cu gena PKD2. Astfel, în familiile cu PKD1, prevalența HTA sub 20 ani este 24% la cei care prezintă polichistoză renală; între 20-39 ani este 28% iar între 40-59 ani a fost 61%. în familiile cu PKD2, sub 20 de ani nu
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Există însă studii mai recente care arată că HTA este prezentă și la copilul cu ADPKD (7) care prezintă o formă discretă de polichistoză și chiar la membri ai familiilor afectate care nu au încă polichistoză (dar care probabil moștenesc gena). Aceasta aduce în discuție, categoric, și alte mecanisme de inițiere a HTA în ADPKD în afara ischemiei prin chiști: poate secreția aberantă de renină care se manifestă numai la unii indivizi (în contextul de expresivitate variabilă a bolii), poate alte mecanisme
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nu este confirmată de studiile necroptice. Se consideră că microhamartoamele biliare și chiștii hepatici din ADPKD sunt determinați genetic, dar dezvoltarea lor postnatală este condiționată de o serie de factori extrinseci și/sau intrinseci, care nu au nici o legătură cu gena PKD1. Analiza compoziției lichidului din chiști arată că este similară celei plasmatice, cu excepția conținutului în glucoză, care este constant scăzut. Lichidul mai conține IgA, cytokeratin 19 și alți markeri specifici epiteliului biliar. Epiteliul chiștilor hepatici secretă lichid la administrarea i
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Studiile de înlănțuire genetică.Tehnicile imagistice stabilesc diagnosticul de ADPKD pe baza prezenței chiștilor renali bilaterali. Această condiție care devine evidentă la o anumită vârstă, de obicei după 20-30 de ani, nu permite diagnosticul presimptomatic la persoane sănătoase purtătoare de genă mutantă, chiar dacă vor avea manifestări (de ex., hipertensiune arterială) ce precedă vizualizarea imagistică de rutină a chiștilor renali. în aceste cazuri, se poate recurge la analizele de înlănțuire genică. 1. Puterea de rezoluție a ultrasonografiei este mai mare ca a
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
polimorfici ce se află în vecinătatea genei și se transmit (moștenesc) împreună cu aceasta (10, 14). Metoda a fost prezentată în cap. 3 (fig 3.4.). Astfel, se poate pune un diagnostic presimptomatic (înainte de evidențierea chiștilor renali) de purtător sănătos de genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
de genă mutantă. Analiza este laborioasă, costisitoare și necesită o serie de condiții: studiul mai multor membri afectați din familie (cel puțin doi, preferabil în două generații), pentru a identifica exact secvența polimorfică de ADN care se transmite cu împreună cu gena mutantă în familia respectivă; folosirea unor markeri multipli, situați la ambele capete ale genei PKD 1; acest lucru este necesar pentru a evita erorile determinate prin recombinări meiotice; ADPKD să fie produs de o mutație a genei PKD1; în 5-15
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
situați la ambele capete ale genei PKD 1; acest lucru este necesar pentru a evita erorile determinate prin recombinări meiotice; ADPKD să fie produs de o mutație a genei PKD1; în 5-15% din cazuri boala este produsă de mutații în gena PKD2, situată pe cromosomul 4. Testarea genetică este indicată în următoarele situații (10): -la persoane cu risc (deci rude de gr. I cu bolnavul, în special frați sau copii) cu vârsta peste 18 ani, care solicită efectuarea testului (deseori în vederea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
anamneza familială este incertă sau negativă (4, 9, 12). în toate aceste cazuri se va recurge la proceduri imagistice performante (CT sau MRI) și analize de înlănțuire genică. B) DIAGNOSTICUL PRESIMPTOMATIC Diagnosticul presimptomatic reprezintă identificarea unor persoane sănătoase, purtătoare de genă mutantă, neexprimată încă clinic, printre rudele aparent sănătoase ale bolnavilor cu ADKD, cu scopul de a le da un sfat genetic corect (în special preconcepțional) și a le asigura urmărirea adecvată a evoluției bolii (mai ales în familiile cu anevrisme
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fiind mai sensibilă ca urografia, evitând expunerea pacientului la substanțe de contrast și radiații și permițând examinarea concomitentă a ficatului și pancreasului (3, 8). Sensibilitatea ei este remarcabilă, deoarece la circa 85% din pacenții sub 30 de ani care au gena PKD1 pot fi detectați chiști renali prin ecografie (15). Ultrasonografia este astăzi tehnica de screening preferată de majoritatea nefrologilor, deoarece este rapidă, non-invazivă și ieftină (2). Ca dezavantaje, vom sublinia o sensibilitate inferioară CT sau RMN și faptul că rezultatul
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
fiecare rinichi; după 60 de ani cel puțin patru chiști în fiecare rinichi (13). O situație specială o au rudele tinere (sub 30 de ani) aparent sănătoase ale bolnavilor cu ADPKD, care au un risc de 50% de a moșteni gena 139DIAGNOSTICUL BOLII POLICHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE mutantă; în acest caz, diagnosticul se poate afirma dacă există cel puțin doi chiști renali (unilateral sau bilateral). Aceste criterii sunt valabile pentru formele PKD1; în cazurile, mai puține, în care boala este produsă
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
scopul de a preveni complicațiile și prelungi intervalul de timp până la instalarea IRCT. Introducerea ecografiei și tomografiei computerizate a permis identificarea formelor asimptomatice la copil, iar testarea genetică a deschis era diagnosticului presimptomatic în ADPKD. Stabilirea stării de purtător de genă mutantă la copiii cu risc ai unui părinte bolnav de ADPKD ridică probleme etice și psihologice importante care complică și mai mult misiunea nefrologilor. B) DIAGNOSTICUL, EVOLUȚIA ȘI PROGNOSTICUL ADPKD LA COPIL ADPKD este o afecțiune multisistemică ce se caracterizează
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
este pozitivă, diagnosticul poate fi stabilit (evident, cu o anumită rezervă), chiar dacă sunt mai puțini chiști, prezența lor este unilaterală sau dacă există un aspect ecografic neomogen (sugestiv pentru chiști mici); la copiii cu risc de a fi purtători de genă mutantă, prezența unui singur chist, într-un rinichi normal ca mărime, poate fi predictivă pentru dezvoltarea ulterioară a ADPKD (5). în toate cazurile este obligatorie o confirmare ulterioară. La UIV și/sau ecografie se pot întâlni uneori imagini caracteristice ARPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ungheale, depigmentări în frunză de frasin) și implicarea SNC (convulsii, calcificări la CT); se va face puncție renală. BVHL este o boală autosomal dominantă rară (1:15.000) caracterizată prin dezvoltarea unor tumori variate implicând cerebelul și măduva spinării 5. Gena TSC2 pentru ST se află în imediata vecinătate a genei PKD1, pe brațul scurt al cromosomului 16. ̨ n unele familii, s-a descris coexistența ST cu ADPKD, explicabilă printr-o deleție a celor două gene (12). 4. Boala chistică
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
Fenotipic se aseamănă cu nefronoftizia juvenilă care de obicei apare în prima decadă (ca o nefrită tubulo-interstițială, la care se adaugă ulterior chiști medulari) și este autosomal recesivă. în ambele forme, rinichii nu sunt măriți de volum, ci chiar mici. Gena ce produce complexul boală chistică medulară-nefronoftizie juvenilă se află pe cromosomul 2. 5. Rinichii cu medulară spongioasă (dilatații chistice mici ale canalelor colectoare medulare) reprezintă o afecțiune negenetică relativ benignă, care se poate confunda cu ARPKD, dar nu are fibroză
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
151DIAGNOSTICUL BOLII POLICHISTICE RENALE AUTOSOMAL DOMINANTE puternică de manifestare și evoluție a bolii; acest fapt sugerează că alelismul multiplu (cu puține alele) este cea mai probabilă bază genetică a variabilității interfamiliale și concordanței intrafamiliale. Zerres et al. (1994) au localizat gena ARPKD pe brațul scurt al cromosomului 6, în regiunea 6p21-cen, dar până în prezent nu a fost identificată. Oricum, analiza de înlănțuire cu markeri din această regiune permite un diagnostic genotipic indirect. Până în prezent, nu s-a identificat în cazul ARPKD
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
nu a fost însă demonstrată în cazul genelor PKD 1 și 2. Imprinting termenul semnifică expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea genei mutante de la mamă sau la tată. Astfel, forma severă, congenitală, de distrofie miotonică se produce atunci cînd gena era trimisă de la mamă; forma cu debutul precoce a bolii Huntington este observată cînd gena mutantă este moștenită de la tată. Diferențele în expresia genelor sunt asociate cu diferențe în modelul de metilare al ADN. Bear et al. (1992) arată că
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
expresia diferențiată a materialului genetic în funcție de moștenirea genei mutante de la mamă sau la tată. Astfel, forma severă, congenitală, de distrofie miotonică se produce atunci cînd gena era trimisă de la mamă; forma cu debutul precoce a bolii Huntington este observată cînd gena mutantă este moștenită de la tată. Diferențele în expresia genelor sunt asociate cu diferențe în modelul de metilare al ADN. Bear et al. (1992) arată că debutul IRCT este semnificativ mai devreme la persoanele care moștenesc boala de la mamă. Aceste date
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
potențiali, menționați în literatură, enumerând cercetările pro sau contra, încercând în final să concluzionăm asupra validității și importanței fiecărui element prognostic. Schematic, determinanții progresiei pot fi clasificați în două categorii: A) genetici, constituționali asupra cărora tratamentul nu are impact: vârsta gena PKD1 vs PKD2 sexul anticipația rasa imprintingul. B) non-genetici capabili de a fi modificați, prin diverse manevre terapeutice HTA (nivel / variabilitate) proteinuria mărimea chiștilor/ aportul de proteine/dieta hipoproteică dimensiunile rinichilor sarcinile repetate prezența chiștilor extrarenali/ acidoza, manifestări extrarenale căderea
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
ratele de progresie erau aproximativ similare (Kimberling, 1993; Romeo, 1988; Peral, 1993). Această observație clinică (surprinzătoare, inițial) a fost demonstrată prin determinarea genotipului (metode de linkage): prezența genei PKD1 conferă o agresivitate de manifestare a bolii mult mai importantă decât gena PKD2 (vezi și capitolul de genetică a ADPKD conceptul de heterogenitate genetică). Ipoteza a fost pe deplin confirmată prin studii largi, prospective, existând în momentul de față un consens general: probabilitatea de supraviețuire renală este mai redusă cu 10-15 ani
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]
-
în concluzie, deși problema nu este pe deplin elucidată, considerăm că este oportună și importantă examinarea precoce a descendenților persoanelor afectate. 6. Imprintingul Imprintingul este definit prin apariția mai precoce a semnelor și simptomelor caracteristice bolii la descendenții care moștenesc gena de la unul din părinți. Prezența și relevanța fenomenului de imprinting în ADPKD sunt încă controversate. Patru studii: Bear et al., 1992; Zerres et al., 1993; Fick et al., 1994; Torra et al., 1996) au evidențiat instalarea mai precoce cu 10-15
Boala polichistică renală autosomal dominantă (ADPKD) by Mircea Covic () [Corola-publishinghouse/Science/91917_a_92412]