4,519 matches
-
de colon. În concepția modernă, unii carcinogeni chimici au rolul de inițiatori ai malignizării. Inițiatorii sunt carcinogeni care acționează prin efectul lor mutagen, dar, de obicei, singuri, ei nu produc malignizarea (deși uneori acționează atât ca inițiatori, cât și ca promotori, ai acestui proces), deoarece mecanismele de reparare a ADN sunt eficiente numai atunci când ele acționează rapid și fără erori. Efectul inițiatorilor este desăvârșit de alți agenți chimici, denumiți promotori. Promotorii nu sunt mutageni, dar pot să mimeze efectele factorilor de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
produc malignizarea (deși uneori acționează atât ca inițiatori, cât și ca promotori, ai acestui proces), deoarece mecanismele de reparare a ADN sunt eficiente numai atunci când ele acționează rapid și fără erori. Efectul inițiatorilor este desăvârșit de alți agenți chimici, denumiți promotori. Promotorii nu sunt mutageni, dar pot să mimeze efectele factorilor de creștere, deoarece stimulează diviziunea celulară și expresia alterată a genelor. Pentru a fi eficient în carcinogeneza experimentală, agentul promotor trebuie aplicat după inițiator, în mod repetat, timp de săptămâni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
malignizarea (deși uneori acționează atât ca inițiatori, cât și ca promotori, ai acestui proces), deoarece mecanismele de reparare a ADN sunt eficiente numai atunci când ele acționează rapid și fără erori. Efectul inițiatorilor este desăvârșit de alți agenți chimici, denumiți promotori. Promotorii nu sunt mutageni, dar pot să mimeze efectele factorilor de creștere, deoarece stimulează diviziunea celulară și expresia alterată a genelor. Pentru a fi eficient în carcinogeneza experimentală, agentul promotor trebuie aplicat după inițiator, în mod repetat, timp de săptămâni sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
alte substanțe prezente în fumul de țigară au o acțiune promotoare asupra potențialului carcinogen al 3-4 benzpirenului. O situație aparte o prezintă o altă substanță chimică și anume dimetilbenzantracenul. Acțiunea îndelungată a acestui compus organic îi conferă deopotrivă valențe de promotor și de inițiator al carcinogenezei. Substanțe precum diclor- și tricloretilena au efect slab, atât mutagen cât și carcinogen. Reactivitatea organismului la carcinogeni este determinată ereditar. Caracterul ereditar al reactivității la carcinogeni este dovedit de constatarea că efectul carcinogenilor este diferit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genomului viral ADN sau al retrovirusurilor (sub formă de provirus ADN), în nemijlocita vecinătate sau chiar în interiorul unei protooncogene, induce alterarea calitativă și/sau cantitativă a structurii și funcției acesteia sau modifică mecanismele de reglare a activității sale, sub influența promotorilor sau a amplificatorilor (enhancers) virali. Promotorii și amplificatorii virali sunt uneori atât de puternici, încât pot induce stimularea funcțională a unei protooncogene normale, situată la distanță mare, de ordinul miilor de perechi de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
sub formă de provirus ADN), în nemijlocita vecinătate sau chiar în interiorul unei protooncogene, induce alterarea calitativă și/sau cantitativă a structurii și funcției acesteia sau modifică mecanismele de reglare a activității sale, sub influența promotorilor sau a amplificatorilor (enhancers) virali. Promotorii și amplificatorii virali sunt uneori atât de puternici, încât pot induce stimularea funcțională a unei protooncogene normale, situată la distanță mare, de ordinul miilor de perechi de nucleotide, condiționând astfel transformarea malignă a celulei. Infecția cronică cu virusul hepatitei B
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
agenți infecțioși naturali ci, mai curând, accidente ale ciclului de replicare, deoarece virionii transductori sunt defectivi. Mecanismul transducției genelor celulare este ipotetic. Se admite că integrarea genomului viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
viral ca provirus are loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia intronilor și sudarea exonilor) din procesele de prelucrare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
explicarea lor elaborându-se mai multe ipoteze: 1. În acord cu teoria supradozajului, transformarea malignă este rezultatul sintezei în exces a oncoproteinelor codificate de genele transduse. Eficiența transformantă a retrovirusurilor transductoare derivă din faptul că genele v-onc, căzând sub controlul promotorului viral, sunt transcrise cu o rată superioară, comparativ cu protooncogenele c-onc. Dacă oncogena celulară codifică un factor stimulator al sintezei ADN, creșterea ratei sintezei ADN și implicit a diviziunii celulare este prima treaptă spre transformarea malignă. 2. Sinteza oncoproteinelor modificate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
capătului C-terminal al proteinei C-SRC sunt înlocuiți cu o secvență de l2 aminoacizi în proteina V-SRC. Modificarea are consecințe asupra efectului reglator al proteinei, gena c-src fiind transcrisă cu o rată net superioară, atunci când cade sub controlul promotorului viral. 3. Modificarea poziției genei este unul dintre mecanismele prin care o protooncogenă celulară transdusă devine oncogenă activă. Genele v-onc, cu origine celulară, localizate în anumiți loci genici, la un nou ciclu infecțios se integrează concomitent cu provirusul, în noi
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de oncogenă virală caracterizată printr-o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
limfom Burkitt gena normală myc din cromozomul 8, translocată în cromozomul 14, devine amplificată (fig. 19.3), stare în care ea funcționează ca oncogenă celulară. Segmentul cromozomal care conține protooncogena myc vine în nemijlocita vecinătate a genelor hiperactive (gene cu promotori puternici) care dirijează sinteza de catene imunoglobulinice și această protooncogenă este hiperactivată, ceea ce induce proliferarea anarhică a celulelor producătoare de catene imunoglobulinice, caracteristică limfoamelor Burkitt. Translocații cromozomale au fost identificate în multe tipuri de tumori, astfel că analiza citogenetică capătă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
urmă fiind identificat ca mitogen pentru celulele epiteliale. Prima genă identificată din această familie a fost int-2, o oncogenă decelată inițial la șoarece, în carcinomul mamar indus de MMTV (Mouse Mamary Tumor Virus), ca țintă pentru activarea prin inserție a promotorului. Prin experiențe de transfer genic au fost identificate alte oncogene din această familie: hst și fgf-5. Activarea oncogenelor int-2 și fgf-5 apare ca rezultat al dereglării transcrierii care determină supraexpresia constitutivă a produșilor polipeptidici normali. Transformarea prin oncogene din familia
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
transgenici. El este exprimat frecvent în carcinoame umane care exprimă totodată nivele înalte de receptor pentru EGF, ceea ce sugerează importanța funcțională a acestei căi autocrine, în oncogeneză, la om. TGF-β este considerat atât ca factor supresor tumoral, cât și ca promotor al progresiei și invaziei tumorale. Este un inhibitor puternic al creșterii celulare normale (stromale, hematopoietice, epiteliale). Datorită capacității sale de a inhiba proliferarea celulară, el suprimă dezvoltarea tumorii în stadiile timpurii. Dar, odată cu progresia, tumorile devin rezistente la efectul inhibitor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
monocite, macrofage, granulocite și limfocite. Patru dintre aceștia sunt codificați de protooncogene care, atunci când sunt convertite în oncogene celulare contribuie la transformarea malignă a celulelor hematopoietice, prin stimularea autocrină a creșterii celulare. Ele sunt activate prin inserția provirusului la nivelul promotorului și generează leucemiile induse de retrovirusuri. Ținta integrării retrovirale include gene care codifică interleukina-2 (factorul de creștere al celulelor T), interleukina-3 (factorul multipotențial de stimulare a coloniei), factorul stimulator al coloniilor granulocit-macrofagic și factorul 1 de stimulare a coloniei (a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celula eucariotă se divide normal, în conformitate cu rigorile programului său genetic. Dereglarea activității acestor gene, ca urmare a mutației sau a acțiunii altor factori frenatori, ca de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de exemplu, prezența în apropierea sa, prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
extinde la protoncogena proximală, astfel că ARN cu funcție de genom pentru virusurile progene include în continuitate covalentă și copia protooncogenei. Sub forma transcrisă în ARN viral progen, protooncogena devine componentă permanentă a genomului retroviral, dobândind calitatea de oncogenă virală. Deoarece promotorul viral este mult mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
funcție de genom pentru virusurile progene include în continuitate covalentă și copia protooncogenei. Sub forma transcrisă în ARN viral progen, protooncogena devine componentă permanentă a genomului retroviral, dobândind calitatea de oncogenă virală. Deoarece promotorul viral este mult mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul determinant al transformării maligne, cu proliferare anarhică, chiar dacă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu o rată mult mai înaltă, asociată cu o rată corespunzătoare de fosforilare a proteinelor celulare implicate în reglarea diviziunii celulare. În celulele infectate cu VSR, rata transcrierii oncogenei virale v-src este foarte înaltă, datorită caracterului puternic, foarte activ al promotorului viral. Rata traducerii este la fel de înaltă, astfel încât cantitatea de proteinkinază este mult mai mare decât în celula normală. Din această cauză, nivelul de fosforilare a resturilor tirozină din proteinele unei astfel de celule este de 10 ori mai ridicat, comparativ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și colab., 1987). Amplificarea protooncogenelor, cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre cazurile de limfom Burkitt, protooncogena c-myc este translocată din cromozomul 8 în cromozomul 22, într-o regiune în care se află, de asemenea, gene pentru imunoglobuline. Modificările cantitative în funcționarea protooncogenelor apar ca urmare a activării acestora sub influența promotorilor și amplificatorilor (enhancer) virali care, prin natura lor, sunt foarte puternici. Influența se exercită în condițiile inserției provirale în imediata vecinătate a protooncogenei. În asemenea condiții, rata transcrierii protooncogenei este foarte mare și, deși ea rămâne nemodificată ca secvență de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
ADN proviral în gena celulară determină inactivarea acesteia, dacă este funcțională, sau dimpotrivă, activarea, dacă ea se află în stare de represie completă (inactivă). Inserția provirală poate să întrerupă secvențele reglatoare normale și să pună gena gazdă țintă sub controlul promotorului viral. Astfel, în ambele situații, virusul induce neoplazia în mod indirect, ca urmare a mutațiilor în genele celulei gazdă și nu ca expresie în sine a genelor virale. Bill Hayward și Susan Astrin (1981) au dovedit experimental procesul de activare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
genelor virale. Bill Hayward și Susan Astrin (1981) au dovedit experimental procesul de activare a unei gene celulare, ca urmare a inserției adiacente a unui provirus. Inserția provirusului a dus la amplificarea expresiei genei țintă prin transcrierea inițiată la nivelul promotorului proviral. Autorii au dovedit că protooncogena c-myc a fost activată în peste 80% dintre neoplaziile aviare. LTR (acronim de la Long Terminal Repeats = lungi repetiții terminale) funcționale ale ADN proviral au fost integrate în amonte de genele c-myc. Gena c-myc a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]