4,624 matches
-
al programului genetic al retrovirusului. Acest ADN dublu-catenar se integrează ca provirus în genomul celulei gazdă, într-un situs specific al unui anumit cromozom și condiționează conversia celulei gazdă de la o stare normală, la starea de transformare malignă. Provirusul este transcris de către mașinăria de transcriere a celulei gazdă în două tipuri de molecule ARN: unele lungi, cu rol de molecule genomice pentru virionii progeni și altele scurte, cu rol de ARN-uri mesagere pentru sinteza diferitelor proteine virale structurale. Celula este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
loc în proximitatea unei oncogene celulare, în amonte, în raport cu promotorul ei, în aceiași orientare de transcriere. Transcrierea genomului viral, catalizată de aparatul enzimatic al celulei, se extinde asupra oncogenei celulare, deoarece gena c-onc trece sub controlul promotorului viral. Astfel, este transcrisă o moleculă himeră de ARN, care conține atât copia transcrisă a provirusului, cât și aceeea a oncogenei celulare. Copia ARN viral este prelucrată posttranscripțional prin mecanismul splicing-ului (excizia intronilor și sudarea exonilor) din procesele de prelucrare, iar moleculele de ARN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
-se mai multe ipoteze: 1. În acord cu teoria supradozajului, transformarea malignă este rezultatul sintezei în exces a oncoproteinelor codificate de genele transduse. Eficiența transformantă a retrovirusurilor transductoare derivă din faptul că genele v-onc, căzând sub controlul promotorului viral, sunt transcrise cu o rată superioară, comparativ cu protooncogenele c-onc. Dacă oncogena celulară codifică un factor stimulator al sintezei ADN, creșterea ratei sintezei ADN și implicit a diviziunii celulare este prima treaptă spre transformarea malignă. 2. Sinteza oncoproteinelor modificate. În celulele normale
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
față de tirozin-kinaza codificată de gena c-src: ultimii l9 aminoacizi ai capătului C-terminal al proteinei C-SRC sunt înlocuiți cu o secvență de l2 aminoacizi în proteina V-SRC. Modificarea are consecințe asupra efectului reglator al proteinei, gena c-src fiind transcrisă cu o rată net superioară, atunci când cade sub controlul promotorului viral. 3. Modificarea poziției genei este unul dintre mecanismele prin care o protooncogenă celulară transdusă devine oncogenă activă. Genele v-onc, cu origine celulară, localizate în anumiți loci genici, la un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
consecință, are loc modificarea funcției produsului genic, conducând celula normală pe calea transformării maligne. Modificările cantitative sunt exprimate în condițiile inserției provirusului în genomul unei celule normale. Oncogena virală odată integrată în genomul celulei gazdă face ca acesta să fie transcris foarte activ, sub controlul promotorului viral foarte puternic. O astfel de modificare cantitativă convertește celula normală într-o celulă malignă. Oncogena retrovirusului VSR a fost descoperită în anul 1970, de H. Temin și S. Mizutani și reprezintă un exemplu de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
moarte celulară (apoptoza) (fig. 18.6A). Dacă însă apare în celulă un produs oncogenic, cum ar fi, de exemplu, E7 al virusului Papilloma uman, acesta se leagă la proteina Rb, eliberează E2F și genele care reglează desfășurarea ciclului celular sunt transcrise, iar celula își reia activitatea mitotică, intrând în G1 desfășurându-și ciclul celular până la mitoză (fig. 18.6B). E7 este o proteină sintetizată în cazul infecțiilor omului cu virusul Papilloma (HPV) care infectează în mod specific celulele colului uterin. Această
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
proteinei MOS și poate media acțiunea acesteia în cursul meiozei. MAP kinaza este în mod specific activată în meioză, nu însă și în mitoză. În ovulul fecundat al mamiferelor și amfibienilor sunt exprimate și alte protooncogene ca mesaje materne, fiind transcrise și după activarea genomului embrionar. Spre deosebire de c-mos, setul de gene include multe protooncogene exprimate în mod obișnuit în celulele somatice. De exemplu, protooncogenele exprimate ca ARN matern în ovocitele de șoarece includ gene care codifică pentru factori de creștere
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
și o oncogenă celulară (fig. 19.1) constă în aceea că oncogena virală nu are structură mozaicată, pe când oncogena celulară prezintă o structură mozaicată caracteristică genelor eucariote, în care secvențele codificatoare (transcrise și traduse) - exonii - alternează cu secvențele necodificatoare (introni) transcrise, dar excizate din pre-ARNm, în cadrul prelucrărilor posttranscripționale prin splicing. Aceste cercetări au condus la concluzia că oncogena din genomul viral nu este în realitate o genă de natură virală, ci o genă de origine celulară pe care virusul a preluat
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
de produși ai protooncogenelor care au localizare nucleară precum Myc, Myb, Fos etc. Aceștia reprezintă factori de transcripție care intervin în transcripția genelor din ADN, în molecule de ARNm. Ei joacă rol esențial în selecția genelor ce urmează a fi transcrise și a dirija prin ARNm sintetizat, ce proteine trebuie să fie sintetizate de către celulă, la un anumit moment al vieții celulare. Modificările care apar în structura și funcția protooncogenelor le convertesc pe acestea în oncogene celulare și constituie baza dezvoltării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
c-jun codifică pentru componenta majoră a factorului de transcriere AP-1. Protooncogena fos codifică sinteza proteinei FOS care modulează transcrierea altor gene, ca răspuns la stimularea printr-un factor de creștere. Proteina FOS se leagă specific la secvențele reglatoare ale genei transcrise activ, în cursul diferențierii adipocitelor. Secvența de recunoaștere de către FOS din acest element reglator este TGACTCA și reprezintă aceeași secvență care e recunoscută de AP-1. JUN este prezent ca un component al unui complex cu FOS, în nucleu, iar FOS
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
prin inserție provirală sau prin translocație cromozomală, a unui promotor proviral sau de altă natură, dar care este mult mai puternic, mult mai eficient, adică mult mai activ în transcriere, comparativ cu propriul său promotor, face ca ele să fie transcrise la nivele foarte înalte, ceea ce determină perturbarea, prin amplificarea transcrierii. Modificarea ritmului normal de transcriere a acestor gene, conduce celula pe calea ireversibilă a transformării maligne, prin creșterea ratei proliferative, protooncogena fiind convertită dintr-o genă normală reglatoare a proliferării
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
consecința faptului că aparatul de transcriere (ARN-pol II) nu recunoaște semnalul de terminare a secvenței provirale și se extinde la protoncogena proximală, astfel că ARN cu funcție de genom pentru virusurile progene include în continuitate covalentă și copia protooncogenei. Sub forma transcrisă în ARN viral progen, protooncogena devine componentă permanentă a genomului retroviral, dobândind calitatea de oncogenă virală. Deoarece promotorul viral este mult mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
covalentă și copia protooncogenei. Sub forma transcrisă în ARN viral progen, protooncogena devine componentă permanentă a genomului retroviral, dobândind calitatea de oncogenă virală. Deoarece promotorul viral este mult mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul determinant al transformării maligne, cu proliferare anarhică, chiar dacă protooncogena sa este prezentă și normal funcțională. Proteina
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
devine componentă permanentă a genomului retroviral, dobândind calitatea de oncogenă virală. Deoarece promotorul viral este mult mai puternic față de oricare promotor celular, oncogena virală din provirus va fi transcrisă cu o rată mult mai mare, față de rata cu care este transcrisă protooncogena autohtonă. Modularea cantitativă neobișnuită pentru o celulă normală va fi factorul determinant al transformării maligne, cu proliferare anarhică, chiar dacă protooncogena sa este prezentă și normal funcțională. Proteina sintetizată de o asemenea protooncogenă normală nu va mai fi capabilă să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gazdă. Derivarea v-src din c-src este o axiomă a biologiei moleculare și celulare moderne. Virionul purtător al oncogenei virale, va aduce în ciclul infecțios următor o variantă suplimentară a protooncogenei, care însă este mult mai activă decât protooncogena normală, fiind transcrisă cu o rată mult mai înaltă, asociată cu o rată corespunzătoare de fosforilare a proteinelor celulare implicate în reglarea diviziunii celulare. În celulele infectate cu VSR, rata transcrierii oncogenei virale v-src este foarte înaltă, datorită caracterului puternic, foarte activ al
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
o celulă normală, de regulă, genele sunt prezente în două exemplare. De la această regulă nu fac excepție protooncogenele. Dacă însă sectorul din ADN în care se află protooncogena suferă un proces de suprareplicare/extrareplicare, vor rezulta copii multiple ale acesteia. Transcrise simultan, copiile multiple ale protooncogenei determină, în urma traducerii mesagerilor multipli, sinteza unei cantități mari a proteinei protooncogenei. Proteina, deși normală, induce nivele înalte de fosforilare a resturilor de tirozină ale proteinelor celulare, ceea ce determină transformarea malignă a celulei, printr-un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cu instalarea stării de transformare malignă, poate fi rezultatul mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mecanismelor de remaniere cromozomală, consecință a fenomenelor de rupere-reunire cromozomală consecutivă acțiunii agenților mutageni. Dacă în urma unei translocații cromozomale, o protooncogenă este adusă în vecinătatea unui promotor activ, protooncogena va fi transcrisă cu o rată mult mai mare decât este transcrisă în mod obișnuit, ceea ce constituie o condiție suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Experimental s-a constatat că pe o asemenea cale, protooncogena c-myc devine oncogenă celulară activă într-un mielom de șoarece și în cazul limfomului Burkitt, la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
protooncogene normale în oncogenă celulară nu se exclud reciproc. Remanierea cromozomală prin translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocația unui segment terminal din cromozomul 1 uman, în cromozomul 2, în limfocitele B, are ca rezultat conversia protooncogenei c-myc din cromozomul 1, în oncogenă celulară, deoarece este transcrisă la nivel înalt sub influența promotorilor activi ai genelor pentru imunoglobuline, transcrise activ în limfocite B. Limfocitele B se vor divide anarhic, permanent, devenind transformate malign. Instalarea stării de transformare malignă prin conversia protooncogenelor în oncogene celulare, pe oricare din căile enumerate mai sus este ireversibilă. Tandemul de protooncogene c-myc și c-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
celulară. Agenții mutageni și/sau carcinogeni pot induce modificarea stării fizice a cromatinei. Trecerea cromatinei din starea condensată, neadecvată transcrierii genice, într-o stare relaxată, favorabilă desfășurării transcrierii genice, poate condiționa activarea unor gene, inclusiv a protooncogenelor ce pot fi transcrise cu o rată mult mai mare, condiție necesară și suficientă pentru instalarea stării de transformare malignă. Heterocromatinizarea este un mecanism eficient de reglare pe termen scurt a activității genice, la eucariote. Modificarea stării heterocromatice a unor domenii cromatiniene poate conduce
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
evident, cele mai bine cunoscute gene umane. Gena p53 are localizarea 17p13. În genomul uman, această genă se găsește în două copii și se întinde pe o lungime de 20 Kb ADN, secvența codificatoare cuprinzând 11 exoni. Gena p53 este transcrisă într-un preARN de 2,8 kb, corespunzând la 11 exoni. Primul exon este necodificator și prezintă un conservatorism remarcabil în seria vertebratelor, asemănător exonilor 4, 5, 7 și 8. Proteina P53 este o fosfoproteină nucleară care are o greutate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
aproximativ 370 kb de ADN din regiunea deletată, reușind să identifice segmente codificatoare exonice, utilizate pentru a izola o clonă cADN a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine ținta unor deleții homozigote sau a mutațiilor punctiforme somatice. In aceleași neoplazii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
wt1 și a fost cartată 11p13. Analiza RFLP demonstrează că în WT apare homozigotizarea markerilor din cromozomul 11, sugerând că gena tumorii Wilms este o genă supresoare a creșterii tumorale. Din regiunea 11p13 a fost izolată gena wt1 care este transcrisă în rinichiul embrionar, dar nu și în tumorile Wilms, ceea ce este în acord cu statutul său de genă supresoare de tumori de natură recesivă. În gena wt1 izolată din tumorile Wilms au fost identificate deleții interne și mutații punctiforme. Experiențele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
translocații reciproce preferențiale între cromozomii 7 și 14 cu puncte de rupere în 7p14, 7q14, 7q11 și 14q32. Gena ATM autozomal recesivă are 66 de exoni și se întinde pe o lungime de ADN genomic de 150 kb. Gena este transcrisă într-un transcript ARNm de 13 kb din care, în urma prelucrărilor posttranscripționale de splicing rezultă transcripte mai mici ce cuprind mesaje genetice pentru o proteinkinază ATM de 3056 aminoacizi cu o GM de 350 kDA ce este activată de producerea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]