4,386 matches
-
pot fi întâlniți ca fiind aceiași, la indivizi diferiți. În serul uman au fost identificate cinci clase distincte sau izotipuri de imunoglobuline, desemnate IgG, IgA, IgM, IgD și IgE, după diferențele lor structurale, biologice și antigenice. Pe baza variației de aminoacizi din regiunea constantă a catenelor H, ce formează determinanți antigenici caracteristici clasei IgG, aceasta este subdivizată în 4 subclase (IgG1, IgG2, IgG3 și IgG4). Imunoglobulina IgA are două asemenea subclase desemnate IgA1 și IgA2. Existența determinanților alotipici multipli în domeniile
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acid aspartic. Catena J servește ca facilitator în polimerizarea imunoglobulinelor IgM și IgA. O singură catenă J este identificată în fiecare moleculă pentamerică IgM (fig. 2.8) sau în fiecare moleculă polimerică IgA. Catena J este legată covalent la penultimul aminoacid din catena µ sau din catena α, reprezentat de cisteină. Din punct de vedere chimic, catena J este rareori decelată și aceasta poate fi evidențiată numai atunci când apare o anomalie structurală sau funcțională a ei. Ea este cerută ca marker
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
polimerică și 90% ca formă monomerică (160 kDa), constituind aproximativ 15% dintre imunoglobulinele serice. Au fost identificate două subclase de IgA, desemnate IgA1 și IgA2. La IgA2, în regiunea balama (h, de la hinge) a avut loc o deleție de 13 aminoacizi. Domeniile regiunii constante ale IgA1 și IgA2 diferă însă numai prin 20 substituții de aminoacizi. IgA2 se află sub forma a două variante alotipice, desemnate IgA2m (1) și IgA2m (2). Situsuri de legare a antigenului Figura 2.9. O diagramă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fost identificate două subclase de IgA, desemnate IgA1 și IgA2. La IgA2, în regiunea balama (h, de la hinge) a avut loc o deleție de 13 aminoacizi. Domeniile regiunii constante ale IgA1 și IgA2 diferă însă numai prin 20 substituții de aminoacizi. IgA2 se află sub forma a două variante alotipice, desemnate IgA2m (1) și IgA2m (2). Situsuri de legare a antigenului Figura 2.9. O diagramă simplificată a unei molecule dimerice de IgA întâlnită în secreții. Alături de cei doi monomeri tetracatenari
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și IgG4, 2-6%. IgG1, IgG2 și IgG4 au fiecare în parte, o greutate moleculară de aproximativ 150 kDa, pe când IgG3 are o greutate moleculară de 160 kDa, deoarece regiunea balama conține în plus, față de celelalte trei tipuri de IgG, 62 aminoacizi, din care cauză această regiune conține și 11 punți disulfidice intercatenare. Datorită acestui fapt, regiunea balama a IgG3 devine mult mai rigidă, promovând accesibilitatea enzimelor proteolitice la situsurile de clivare Fc, ceea ce conduce la creșterea ratei catabolice fracționale și o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
La om, pentru catenele grele (H), se estimează la câteva sute numărul segmentelor genice VH, fiecare fiind prefațat la terminalul 5’ de un segment lider (LeH). Numărul segmentelor genice D este de aproximativ 12, fiecare având capacitatea codificatoare pentru 5-15 aminoacizi. Segmentele genice CH au următoarea ordine: µ, δ, γ3, γ1, εφ, α1, γ2, γ2, ε, α2. Segmentul genic εφ este de fapt o pseudogenă, adică un segment genic nefuncțional. La șoarece, s-au estimat 350 de segmente genice VH, 10-20
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și Cλ , dispune în direcția 5’-3’. La terminalul 5’ al acestui rearanjament de segmente genice se află o secvență lider, desemnată Leλ (de la Leader în limba engleză). Secvența leader aparține segmentului genic V λ și codifică pentru primii 15-20 aminoacizi ai catenei imunoglobulinice Lλ, reprezentând secvența lider N-terminală a acestei catene imunoglo-bulinice. Această secvență lider are rol de semnal funcțional care asigură transportul catenei imunoglobulinice Lλ prin membrana reticulului endoplasmic. Ea va fi clivată, în acest proces de tranzit
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genic JLλ. Dintre cele patru segmente genice Cλ, unul este inactiv. Cândva, în trecutul evolutiv al speciei Mus musculus a avut loc o pierdere catastrofală a celor mai multe dintre segmentele genice Vλ chiar din linia germinală. Segmentul genic Vλ codifică pentru aminoacizii de la 1 la 97, din sectorul variabil al catenei Lλ. Segmentul genic Jλ codifică restul regiunii variabile (aminoacizii de la 98 la 110), simbolul J, derivând de la cuvântul joining din limba engleză, care înseamnă atașare. Segmentul J este, așadar, un segment
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
musculus a avut loc o pierdere catastrofală a celor mai multe dintre segmentele genice Vλ chiar din linia germinală. Segmentul genic Vλ codifică pentru aminoacizii de la 1 la 97, din sectorul variabil al catenei Lλ. Segmentul genic Jλ codifică restul regiunii variabile (aminoacizii de la 98 la 110), simbolul J, derivând de la cuvântul joining din limba engleză, care înseamnă atașare. Segmentul J este, așadar, un segment de legătură între V și C. În sfârșit, segmentul genic Cλ codifică pentru regiunea constantă a catenei Lλ
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la 110), simbolul J, derivând de la cuvântul joining din limba engleză, care înseamnă atașare. Segmentul J este, așadar, un segment de legătură între V și C. În sfârșit, segmentul genic Cλ codifică pentru regiunea constantă a catenei Lλ și anume aminoacizii din pozițiile de la 111 la 214. Într -un mod asemănător este organizată și familia segmentelor genice codificatoare ale catenei LK. Și în acest caz apare o secvență Lek care este continuată cu un tandem de aproximativ 250 segmente genice VK
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Fiecare segment genic VK are un promotor și doi exoni desemnați LeK1 și VK1. Exonul LeK1 codifică pentru secvența polipeptidică semnal ( lider ) care orientează catena polipeptidică imunoglobulinică spre reticulul endoplasmic, pe când VK1 codifică pentru o secvență de aproximativ 80 de aminoacizi din regiunea variabilă a catenei LK. Restul de aproximativ 30 de aminoacizi din această regiune este codificat de segmentul genic JK. Gena funcțională VK-JK-CK conține un promotor, trei exoni și doi introni. Un intron este interpus între exonii LeK1 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și VK1. Exonul LeK1 codifică pentru secvența polipeptidică semnal ( lider ) care orientează catena polipeptidică imunoglobulinică spre reticulul endoplasmic, pe când VK1 codifică pentru o secvență de aproximativ 80 de aminoacizi din regiunea variabilă a catenei LK. Restul de aproximativ 30 de aminoacizi din această regiune este codificat de segmentul genic JK. Gena funcțională VK-JK-CK conține un promotor, trei exoni și doi introni. Un intron este interpus între exonii LeK1 și VK1-JK, pe când, cel de al doilea intron este interpus între VK1 - JK
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a celor patru segmente genice JK și variabilitatea în numărul de perechi de nucleotide deletate la punctele de joncțiune VK-JK. În plus, mutația somatică petrecută în cursul asamblării segmentelor genice imunoglobulinice își aduce aportul la extinderea variabilității în secvența de aminoacizi de la nivelul regiunilor variabile, dar această variabilitate nu ocolește nici regiunile constante ale catenelor imunoglobulinice. În cazul în care se întâmplă ca în procesul de asamblare de segmente genice imunoglobulinice să fie inclus un segment genic JK suplimentar acesta va
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
respectiv va fi eliminat din transcriptul primar, în cadrul prelucrărilor post-transcriționale (splicing), astfel că ARNm matur va conține un mesaj genetic corect, funcțional, pentru cele trei regiuni ale catenei imunoglobulinice ușoare VJC, care va fi tradus într-o secvență normală de aminoacizi a catenei LK. Segmentul genic J codifică aproximativ 15 aminoacizi de la terminalul carboxil al regiunii V a catenei imunoglobulinice L. Joncțiunea segmentelor V-J coincide cu cel de al treilea sector hipervariabil din regiunea variabilă a catenei L. Schimbarea punctului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
splicing), astfel că ARNm matur va conține un mesaj genetic corect, funcțional, pentru cele trei regiuni ale catenei imunoglobulinice ușoare VJC, care va fi tradus într-o secvență normală de aminoacizi a catenei LK. Segmentul genic J codifică aproximativ 15 aminoacizi de la terminalul carboxil al regiunii V a catenei imunoglobulinice L. Joncțiunea segmentelor V-J coincide cu cel de al treilea sector hipervariabil din regiunea variabilă a catenei L. Schimbarea punctului de tăiere-sudare dintre segmentul genic VK și segmentul genic JK
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
V a catenei imunoglobulinice L. Joncțiunea segmentelor V-J coincide cu cel de al treilea sector hipervariabil din regiunea variabilă a catenei L. Schimbarea punctului de tăiere-sudare dintre segmentul genic VK și segmentul genic JK conduce la variația secvenței de aminoacizi a acestui sector al regiunii variabile (fig. 3.8). Combinațiile cu specificitate de situs prin care segmentul genic V este unit cu segmentul genic J se realizează prin intervenția unui sistem specific de recombinare de semnale RAG1 și RAG2. Combinarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
imunoglobulinice de tip H. Acest rearanjament de segmente genice H se realizează într-unul dintre cei doi cromozomi omologi ai perechii 14 de cromozomi umani. Există până la 20 de segmente genice pentru diversificare (D), fiecare codificând între 5 și 15 aminoacizi. Numărul de segmente genice VH este de ordinul câtorva sute, fiecare asemenea segment având la terminalul 5’ o secvență lider, desemnată LeH. La șoarece, s-a estimat a fi un număr de aproximativ 500 segmente genice VH, 10-20 segmente genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mesajului genetic pentru sinteza catenei µ. Acest semnal apare la nivelul intronului dintre exonii 4 și 5 ai segmentului Cµ. Activarea semnalului care determină o asemenea tranziție va produce eliminarea din pre-ARNm a sectorului purtător de mesaj pentru cei 25-30 aminoacizi ai terminalului carboxil al regiunii Cµ a catenei H, care a asigurat ancorarea IgMm în membrana celulei B virgine. IgMs are o aceeași specificitate de legare a antigenului, dar secvența de aminoacizi din regiune Cµ carboxil-terminală este modificată, nemaiavând potențialul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a sectorului purtător de mesaj pentru cei 25-30 aminoacizi ai terminalului carboxil al regiunii Cµ a catenei H, care a asigurat ancorarea IgMm în membrana celulei B virgine. IgMs are o aceeași specificitate de legare a antigenului, dar secvența de aminoacizi din regiune Cµ carboxil-terminală este modificată, nemaiavând potențialul de ancorare în membrană. Componenta ΨCγ este o pseudogenă neutilizată în asamblarea genei funcționale imuno-globulinice pentru catena H. În plus, în genomul uman s-a identificat și o pseudogenă procesată, desemnată Cε3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
și VH-D-JH apar variații de secvență prin deleții și inserții (adiții) de noi nucleotide, precum și prin substituții. În sectorul desemnat N al regiunii variabile a catenei H, apar inserții prin activitatea enzimei terminal-deoxinucleotid-transferazei (TdT). Secvențele inserționate pot codifica până la 10 aminoacizi. Astfel, variații remarcabile în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
10 aminoacizi. Astfel, variații remarcabile în secvența de nucleotide de la nivelul terminalului 5’ și al terminalului 3’ din acest sector D al genei active pentru imunoglobulină (fig. 3.12) amplifică de sute de ori potențialul de variație al secvenței de aminoacizi din catenele grele ale imunoglobulinelor, de unde și simbolul D pentru această subregiune a regiunii variabile a moleculei imunoglobulinice, derivat de la diversity = diversitate, în limba engleză. Sectorul N al catenei imunoglobulinice H se află la nivelul joncțiunii dintre VH și suprasegmentul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a regiunii variabile a moleculei imunoglobulinice, derivat de la diversity = diversitate, în limba engleză. Sectorul N al catenei imunoglobulinice H se află la nivelul joncțiunii dintre VH și suprasegmentul D-JH. Aici se află o secvență scurtă, dar înalt variabilă de aminoacizi, ca rezultat al activității enzimei TdT care adaugă randomic nucleotide la nivelul terminalului 3’ al segmentului VH, în cursul procesului de asamblare a genei funcționale pentru catena grea a imunoglobulinelor. Enzima TdT devine activă în etapa de maturație a celulei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o moleculă circulară care este excizată. Reacția de joncțiune produce schimbări în secvența de nucleotide dintre V și J, pentru catenele ușoare, sau între joncțiunile V-D și D-J, în catenele grele, ceea ce va determina modificări în secvența de aminoacizi a catenelor imunoglobulinice, la nivele corespunzătoare. Se produc deleții sau inserții de nucleotide în ADN, respectiv, de aminoacizi în catenele L și H (fig. 3.15). Clonarea și analiza segmentului ADN izolat din limfocitele B de la om care conține genele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
J, pentru catenele ușoare, sau între joncțiunile V-D și D-J, în catenele grele, ceea ce va determina modificări în secvența de aminoacizi a catenelor imunoglobulinice, la nivele corespunzătoare. Se produc deleții sau inserții de nucleotide în ADN, respectiv, de aminoacizi în catenele L și H (fig. 3.15). Clonarea și analiza segmentului ADN izolat din limfocitele B de la om care conține genele codificatoare pentru enzimele implicate în rearanjarea segmentelor genice imunoglobulinice au dat posibilitatea identificării a două gene strâns lincate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
radiații vor prezenta mutații în genele pentru proteinele Ku, XRCCA sau ADN ligaza IV. Schimbări în secvența de nucleotide apărute la nivelul joncțiunilor dintre secvențele genice în cursul asamblării genelor active pentru imunoglobuline generează o variabilitate corespunzătoare în secvența de aminoacizi, în poziții corespondente. Această regiune de joncțiune constituie parte a situsului de legare a antigenului și totodată de realizare a contactelor dintre catena ușoară și catena grea. De aici rezultă diversitatea maximă generată la situsul care contactează antigenul țintă. Schimbarea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]