2,246 matches
-
aminoacizi sau la geneza de codoni nonsens (stop) care determină terminalizarea prematură a catenei polipeptidice, în cazul în care mutația este în interiorul secvenței codificatoare sau la prelungirea catenei polipeptidice, în cazul în care mutația afectează sectorul 3’UTR al secvenței genice. În cazul mutației missense, consecința acesteia este variabilă, depinzând de încărcătura electrică și dimensiunea aminoacidului substituit în catena polipeptidică, precum și de poziția ocupată de acesta, existând nouă poziții invariante care, atunci când sunt afectate de mutație, dacă nu au efect letal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
sau conduc la apariția unor variante hemoglobinice denumite, de regulă, după numele localității în care ele au fost identificate pentru prima dată. Crossing-over-ul inegal este generator de deleții și duplicații și el poate fi intragenic atunci când are loc în cadrul secvenței genice între diferiți codoni ai acesteia sau în cadrul clusterului genic, între diferitele gene individuale ale acestuia. Cromozomii cross- over (rezultați în urma unui asemenea schimb nereciproc de material genetic) vor prezenta, unul o deleție, cel de al doilea o duplicație de codoni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
regulă, după numele localității în care ele au fost identificate pentru prima dată. Crossing-over-ul inegal este generator de deleții și duplicații și el poate fi intragenic atunci când are loc în cadrul secvenței genice între diferiți codoni ai acesteia sau în cadrul clusterului genic, între diferitele gene individuale ale acestuia. Cromozomii cross- over (rezultați în urma unui asemenea schimb nereciproc de material genetic) vor prezenta, unul o deleție, cel de al doilea o duplicație de codoni, respectiv de gene similare, rezultând gene globinice mutante care
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
codonul stop Mutațiile punctiforme pot determina unele substituții de aminoacizi în catenele α- și β-globinice care să nu se asocieze cu efecte clinice patologice manifeste, dar care pot constitui fundamentul genetic al remarcabilului polimorfism al hemoglobinelor umane. În regiunea clusterului genic al β-globinelor umane s-au pus în evidență deleții foarte mari (fig. 16.18), în special în sectorul 3’(Passarge, 2001). Aceste deleții au distribuții variate în diferite populații umane, ceea ce este o consecință a faptului că ele au avut
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
consecință a faptului că ele au avut loc în etape diferite ale evoluției speciei umane, determinând manifestarea talasemiilor. Unele secvențe reglatoare au fost strict conservate în cursul evoluției. Mutațiile din secvențele necodificatoare ale regiunii promotoare de la capătul 5’ al clusterului genic al β-globinei pot conduce la persistența ereditară a hemoglobinei fetale (HPFH) (fig. 16.19). Deși secvențele înalt conservate CACCC, CCAAT sau ATAAA nu sunt afectate ca reprezentând situsuri „interzise” pentru mutații, numărul mutațiilor observate întărește semnificația secvențelor necodificatoare păstrate ca
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
CACCC, CCAAT sau ATAAA nu sunt afectate ca reprezentând situsuri „interzise” pentru mutații, numărul mutațiilor observate întărește semnificația secvențelor necodificatoare păstrate ca având valoare de reglatori la distanță ai transcripției, adică de super-enhanceri, fiind implicați în comutarea funcționării diferiților loci genici, în cursul dezvoltării embrionare și fetale (Gelehrter și Collins, 1990). În diferitele populații umane se înregistrează cu o frecvență mai mare sau mai mică anumite mutații ale genele β-globinice (tabelul 16.4). În aceste populații se înregistrează heterozigoți (purtători) de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
poate constitui într- o înțelegere a mecanismului mendelian al dominanței și recesivității, precum și al codominanței și semidominanței, codominanța fiind rezultatul interacțiunii, la nivel posttranslațional, dintre produșii celor două alele HbA și HbS, pe când semidominanța HbA / HbS presupune interacțiune la nivel genic, ambele gene funcționând cvasiegal, între ele nefiind raport de dominanță, dar nici de recesivitate reciprocă. Analiza mutațiilor genelor globinice arată că evenimentele mutaționale au loc la nivelul genelor structurale sau în regiunile adiacente implicate în reglarea activității acestora. mutațiile sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
este afectată doar HbA, pe când în cazul α-talasemiei sunt afectate toate tipurile de hemoglobine (fig. 16.20). Talasemia α este frecvent întâlnită în populațiile asiatice, având drept mecanism de geneză, deleția genelor α. Se știe că în mod normal locusul genic pentru catena globinică α este un locus duplicat, astfel că un individ normal poartă patru gene α, două în cromozomul matern și două în cromozomul patern. Numărul de gene α poate fi stabilit prin hibridizarea ADN radioactiv la ADN celular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
moleculară nu va avea loc. Pe această cale se poate determina numărul de gene Hbα deletate. Sunt descrise fenotipuri distincte simptomatologic determinate de deleția uneia, a două, a trei și a tuturor celor patru gene Hbα. Absența unei singure copii genice Hbα nu are efecte hematologice grave sau acestea sunt slab exprimate clinic, deoarece mai rămân active încă trei asemenea copii genice. Deleția a două gene Hbα produce o anemie ușoară, iar deleția a trei gene α provoacă o anemie severă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
determinate de deleția uneia, a două, a trei și a tuturor celor patru gene Hbα. Absența unei singure copii genice Hbα nu are efecte hematologice grave sau acestea sunt slab exprimate clinic, deoarece mai rămân active încă trei asemenea copii genice. Deleția a două gene Hbα produce o anemie ușoară, iar deleția a trei gene α provoacă o anemie severă caracterizată de producția HbH, un tetramer Hbβ4. Deleția tuturor celor patru copii genice Hbα este o condiție letală, cunoscută sub numele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
deoarece mai rămân active încă trei asemenea copii genice. Deleția a două gene Hbα produce o anemie ușoară, iar deleția a trei gene α provoacă o anemie severă caracterizată de producția HbH, un tetramer Hbβ4. Deleția tuturor celor patru copii genice Hbα este o condiție letală, cunoscută sub numele de hydrops fetalis. În aceste cazuri, cea mai mare parte a hemoglobinei este reprezentată de subunități ale celor patru catene γ (Hbγ4 sau Hb Barts). HbH se formează din cauza deficienței catenelor Hbα
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
dar sinteza catenei Hbβ este normală. Talasemia α poate fi ocazional asociată cu un număr intact de gene Hbα, după cum rezultă din hibridizarea moleculară. Mecanismele genetice ar putea fi similare cu cele din β-talasemii care nu sunt asociate cu deleția genică. Mutanta de terminare a genei Hbα care apare în cazul sintezei hemoglobinei Constant Spring (HbCoSp) determină o blocare semnificativă a sintezei hemoglobinei și se asociază cu talasemia α, probabil datorită instabilității relative a ARNm pentru HbCoSp. Boala HbH este determinată
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
fetală și nu prezintă anemie. Puțini homozigoți detectați până acum au 10% HbF și sunt normali clinic, fenotipul hemoglobinic fiind similar aceluia prezentat de homozigoții pentru talasemia δβ, cu o anemie semnificativă. Hemoglobina Hb Kenya este condiționată de o fuziune genică Hb Aγ- β care a eliminat o parte a genelor Aγ, zona cu mecanismul de control de tip macaz, gena δ și o parte a genei Hbβ. Deleția secvenței de comutare explică persistența unor cantități ridicate de HbF specificată de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
parte a genelor Aγ, zona cu mecanismul de control de tip macaz, gena δ și o parte a genei Hbβ. Deleția secvenței de comutare explică persistența unor cantități ridicate de HbF specificată de gena singulară Gγ, asociată cu această fuziune genică, în același cromozom. HPFH heterocelulară nu se asociază cu deleții ale locilor genici Hbδ și Hbβ, menținându-se sinteza hemoglobinelor fetale Aγ și Gγ, distribuite inegal în populația de eritrocite. Condiția nu este asociată cu anemie sau cu alte simptomatologii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
δ și o parte a genei Hbβ. Deleția secvenței de comutare explică persistența unor cantități ridicate de HbF specificată de gena singulară Gγ, asociată cu această fuziune genică, în același cromozom. HPFH heterocelulară nu se asociază cu deleții ale locilor genici Hbδ și Hbβ, menținându-se sinteza hemoglobinelor fetale Aγ și Gγ, distribuite inegal în populația de eritrocite. Condiția nu este asociată cu anemie sau cu alte simptomatologii talasemice, este moștenită autozomal-dominant și se cartează în apropierea locusului genic γ-δ-β (3
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ale locilor genici Hbδ și Hbβ, menținându-se sinteza hemoglobinelor fetale Aγ și Gγ, distribuite inegal în populația de eritrocite. Condiția nu este asociată cu anemie sau cu alte simptomatologii talasemice, este moștenită autozomal-dominant și se cartează în apropierea locusului genic γ-δ-β (3 recombinanți identificați în 30 de cupluri analizate). În tabelul 16.5 sunt redate mutațiile genice din locusul genic Hbβ și consecințele lor. În ADN prelevat de la persoanele afectate de anemie falciformă, analizat pe aceeași cale, se evidențiază doar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
populația de eritrocite. Condiția nu este asociată cu anemie sau cu alte simptomatologii talasemice, este moștenită autozomal-dominant și se cartează în apropierea locusului genic γ-δ-β (3 recombinanți identificați în 30 de cupluri analizate). În tabelul 16.5 sunt redate mutațiile genice din locusul genic Hbβ și consecințele lor. În ADN prelevat de la persoanele afectate de anemie falciformă, analizat pe aceeași cale, se evidențiază doar un singur fragment de ADN, lung de 376 perechi de nucleotide, datorită faptului că în urma mutației s-
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Condiția nu este asociată cu anemie sau cu alte simptomatologii talasemice, este moștenită autozomal-dominant și se cartează în apropierea locusului genic γ-δ-β (3 recombinanți identificați în 30 de cupluri analizate). În tabelul 16.5 sunt redate mutațiile genice din locusul genic Hbβ și consecințele lor. În ADN prelevat de la persoanele afectate de anemie falciformă, analizat pe aceeași cale, se evidențiază doar un singur fragment de ADN, lung de 376 perechi de nucleotide, datorită faptului că în urma mutației s-a pierdut situsul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
β6A și alela mutantă β6S. Analiza electroforetică a ADN permite evidențierea mutației punctiforme ce are loc în gena pentru catena β, în cazul anemiei falciforme. Această mutație schimbă o pereche A-T într-una T-A la nivel de secvență genică din ADN, afectând cel de al șaselea codon. În ARNm purtător al mesajului genetic pentru sinteza catenei β, acest al șaselea codon este în mod normal GAG și codifică pentru acidul glutamic. În condițiile mutației de transversie A → T, de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
aceste cazuri de β-talasemie, ne arată că structura genetică heterozigotă condiționează efecte fenotipice mai puțin severe, pe când aceea homozigotă are efecte clinice severe (tabelul 16.6). În cazul α-talasemiilor, mutația poate afecta unul, doi, trei sau toți cei patru loci genici pentru catena α−globinei rezultând 12 genotipuri posibile. În cazul absenței totale a sintezei catenei α-globinei, apare condiția patologică letală hydrops fetalis (vezi tabelul 16.6). Când există două mutații α-globinice, acestea pot apare în același cromozom și talasemia este
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genei pentru α-globină este realizarea unui crossing-over inegal între cei doi cromozomi omologi ai perechii 16, în cursul meiozei, prin care rezultă cromozomi cross-over cu un singur exemplar al genei pentru α-globină (deleție) și un cromozom cross-over cu trei exemplare genice α-globină (duplicație). Mutațiile apărute în genele α- și β-globinei pot altera situsurile de restricție de la nivelul clusterului genic al β-globinei, ceea ce conduce la geneza a cinci haplotipuri (A-E) evidențiate prin analiza RFLP prin care se poate constata prezența (+) sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
meiozei, prin care rezultă cromozomi cross-over cu un singur exemplar al genei pentru α-globină (deleție) și un cromozom cross-over cu trei exemplare genice α-globină (duplicație). Mutațiile apărute în genele α- și β-globinei pot altera situsurile de restricție de la nivelul clusterului genic al β-globinei, ceea ce conduce la geneza a cinci haplotipuri (A-E) evidențiate prin analiza RFLP prin care se poate constata prezența (+) sau absența (-) a unui situs de restricție pentru o anumită endonuclează de restricție (fig. 16.25). Prin identificarea heplotipurilor
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de α-talasemie poate apare și retard mental și pot fi distinse două sindroame diferite. Unul este numit sindromul ATR-16 și este manifestat de pacienții care prezintă o deleție mare de 1-2 Mb la terminalul cromozomului 16 ce cuprinde și clusterul genic al α- globinei. Cel de al doilea sindrom este o dereglare X-lincată cu un fenotip remarcabil de uniform și o formă blândă de HbH, fără a se înregistra vreo deleție α -globinică. Explicația implicării cromozomului X într-o asemenea condiția
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genetic în care este alterată programarea în ontogenie a expresiei genelor β-globinice, ceea ce face ca la persoanele adulte care sunt afectate de HPFH să se producă o cantitate crescută de hemoglobină fetală (HbF). În anumite condiții HbF reprezintă unicul produs genic al clusterului β -globinic. Din punct de vedere clinic, HPFH este relativ benignă, deși HbF nu este în mod optimal adaptată condițiilor postnatale. Analiza HPFH a permis să se obțină unele date asupra reglării transcripției genelor globinice și asupra efectului
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
monocatenele ADN, rămase separate la nivelul cromatidelor cromozomului metafazic („in situ”) și proba radioactivă, autoradiografierea va decela prezența radioactivității la nivelul cromozomului uman 11, corespunzător unei benzi Q sau G, aflată la o anumită distanță față de centromer, acesta fiind locusul genic pentru gena umană a catenei β-globinice, sau la nivelul cromozomului 16, dacă se utilizează o probă radioactivă caracteristică genei pentru catena α (alfa), în acest cromozom fiind situat locusul genic pentru această catenă. Pentru detectarea mutațiilor din genele globinice se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]