4,386 matches
-
mecanisme:1. Diversitatea combinațiilor posibile, prin asamblarea randomică a segmentelor genice imunoglobulinice ce aparțin unei anumite categorii. Flexibilitatea joncțională a segmentelor genice imunoglobulinice datorată producerii de adiții, deleții și substituții de nucleotide la nivelul fiecărei joncțiuni, care modifică aproximativ trei aminoacizi la fiecare joncțiune, astfel că numărul variantelor biochimice de imunoglobulină crește de trei ori pentru catena L (1000 3 = 3 000) și de 9 ori, pentru catena H (12 000 9 ≈ 108 000). Adițiile sau delețiile unui număr de nucleotide
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
citire ce pot fi citite corect, dar care incorporează diversitate mai restrânsă sau mai extinsă. 3. Adiții de nucleotide în regiunea N care reprezintă cel mai variabil sector al regiunii determinatoare de complementaritate (CDR) a moleculei de imunoglobulină de la nivelul aminoacizilor 86-91, unde se unesc segmentele genice VH și D - JH. Adițiile sunt catalizate de enzima terminal-deoxinucleotidil-transferază (TdT) care este activă în celule limfoide imature, și care este stimulată mai ales post natal. Această enzimă acționează preponderent la nivelul segmentelor genice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
genă exprimată a cărei secvență este diferită de secvența din segmentele genice ale liniei germinale trebuie că a suferit mutație somatică. Analiza mai multor mieloame de la șoarece, producătoare de catene λ1, a evidențiat faptul că multe catene prezintă secvența de aminoacizi codificată de un singur segment genic din linia germinală. Dar, alte catene au secvențe noi de aminoacizi, care trebuie să fi fost generate prin mutații ulterioare în celulele somatice. Pentru a determina frecvența mutației somatice în alte cazuri, trebuie să
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
a suferit mutație somatică. Analiza mai multor mieloame de la șoarece, producătoare de catene λ1, a evidențiat faptul că multe catene prezintă secvența de aminoacizi codificată de un singur segment genic din linia germinală. Dar, alte catene au secvențe noi de aminoacizi, care trebuie să fi fost generate prin mutații ulterioare în celulele somatice. Pentru a determina frecvența mutației somatice în alte cazuri, trebuie să fie examinat un număr mare de celule în care este exprimat același segment genic V. Un procedeu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
de-a lungul și dincolo de segmentul genic V. Ele presupun substituții ale perechilor individuale de nucleotide. Variația este diferită în fiecare caz în parte. Ea reprezintă aproximativ trei până la 15 substituții de nucleotide și un număr corespunzător de substituții de aminoacizi la nivelul proteinei. Dar, nu toate mutațiile afectează secvența de aminoacizi, deoarece unele dintre ele au loc la nivelul celei de a treia poziții din codoni (poziția wooble ) ceea ce conduce la păstrarea secvenței inițiale de aminoacizi, având valoare de mutații
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ale perechilor individuale de nucleotide. Variația este diferită în fiecare caz în parte. Ea reprezintă aproximativ trei până la 15 substituții de nucleotide și un număr corespunzător de substituții de aminoacizi la nivelul proteinei. Dar, nu toate mutațiile afectează secvența de aminoacizi, deoarece unele dintre ele au loc la nivelul celei de a treia poziții din codoni (poziția wooble ) ceea ce conduce la păstrarea secvenței inițiale de aminoacizi, având valoare de mutații de același sens prin natura redundantă a codului genetic. Tot fără
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
corespunzător de substituții de aminoacizi la nivelul proteinei. Dar, nu toate mutațiile afectează secvența de aminoacizi, deoarece unele dintre ele au loc la nivelul celei de a treia poziții din codoni (poziția wooble ) ceea ce conduce la păstrarea secvenței inițiale de aminoacizi, având valoare de mutații de același sens prin natura redundantă a codului genetic. Tot fără efect, în planul modificării secvenței de aminoacizi, au și mutațiile din regiunile netraduse ale genelor. Marea proporție a mutațiilor ineficiente sugerează că mutația somatică are
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
la nivelul celei de a treia poziții din codoni (poziția wooble ) ceea ce conduce la păstrarea secvenței inițiale de aminoacizi, având valoare de mutații de același sens prin natura redundantă a codului genetic. Tot fără efect, în planul modificării secvenței de aminoacizi, au și mutațiile din regiunile netraduse ale genelor. Marea proporție a mutațiilor ineficiente sugerează că mutația somatică are loc, mai mult sau mai puțin, în mod întâmplător, la nivelul unei regiuni în care se află segmentul genic V și se
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
octamer cât și la secvența heptamer din promotorul bazal CH. O asemenea interacțiune suplimentară explică expresia preferențială a promotorului CH comparativ cu expresia LH, din cursul stadiilor timpurii ale dezvoltării celulei B. Proteinele OTF-1 și OTF-2 prezintă o secvență de aminoacizi aproape identică, la nivelul domeniilor lor de legare la ADN, divergența apărând în alte regiuni ale catenei lor polipeptidice. Domeniile divergente reflectă necesitatea ca aceste proteine să interacționeze și cu alți factori de transcripție cu specificitate diferită de gene sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
cu ambele regiuni codificatoare, iar regiunile netraduse de la capătul 3’sunt lipsite de introni. La șoarece, segmentul ADN care conține întreaga informație codificatoare are 18 kb lungime. Între speciile de animale atât de îndepărtate filogenetic(șoarecele și găina), secvența de aminoacizi a proteinei RAG1 prezintă o identitate de 75%, iar cea de la RAG2, de 70%. Nu există omologie între RAG1 și RAG2. După secvența de ADN, s-a dedus că proteina RAG1 are o greutate molară de 119 000, iar RAG2
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
RBP - JK, care se leagă la semnale spațiatoare 23 pb. A fost clonată o genă pentru o proteină de legare a heptamerului, denumită T160, și o genă pentru RBP-JK. RBP-JK a trezit în mod deosebit atenția, deoarece secvența sa de aminoacizi prezintă oarecare omologie cu familia integrazei, o enzimă de recombinare bacteriană. Dar expresia RBP-JK nu este specifică doar celulelor limfoide. Genele cu secvențe strâns înrudite se găsesc la organisme foarte îndepărtate filogenetic precum insecta Drosophila și drojdia Saccharomyces, cea de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
rearanjarea V(D)J, de la vertebrate. La șoarece, produsul genei T160 este o proteină cu greutate molară 81 000 Da, care se leagă preferențial, dar nu foarte strâns, la secvențele heptamer. Expresia genei are loc în diferite țesuturi. Secvența de aminoacizi are o omologie accentuată cu a proteinei de mobilitate moleculară înaltă, asociată cromatinei, desemnată HMG-1. Aceasta înseamnă că produsul genei T160 aparține proteinelor de tip „HMG-box” care, în majoritate, sunt factori de transcriere. La om s-a identificat un omolog
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
moleculară înaltă, asociată cromatinei, desemnată HMG-1. Aceasta înseamnă că produsul genei T160 aparține proteinelor de tip „HMG-box” care, în majoritate, sunt factori de transcriere. La om s-a identificat un omolog al lui T160, cu o identitate a secvenței de aminoacizi de 95% și care se leagă în mod specific la aducte ADN ale medicamentului antineoplazic cisplatină. Legarea cisplatinei determină distorsiunea locală amplă a structurii ADN. Această proteină poate aparține uneia dintre clasele de proteine care recunosc situsurile cu leziuni sau
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
ARN se termină după exonul M 2 și regiunea constantă este produsă prin splicing-ul a șase exoni. Primii patru exoni codifică cele patru domenii ale regiunii constante. Ultimii doi exoni, desemnați M1 și M2, codifică pentru cele 4 resturi de aminoacizi din regiunea C-terminală, hidrofobică, precum și pentru porțiunea netradusă a acesteia. Joncțiunea de splicing 5’ din cadrul exonului 4 este conectată la joncțiunea de splicing 3’ de la începutul lui M1. În stadiul secretoriu, ARN nuclear se termină după exonul 4. Joncțiunea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
în moleculele de anticorpi de la specia umană este de 7/3. Determinismul genetic al regiunilor constante, dar nu și cel al regiunilor variabile ale catenelor H și L poate fi explicat pe baza principiilor fundamentale ale Geneticii. Variabilitatea secvenței de aminoacizi a regiunii variabile poate fi explicată numai admițând că fiecare individ uman este purtătorul unui număr mare de clone de celule B, fiecare producând o imunoglobulină cu o regiune variabilă diferită. Pe această bază s-a enunțat postulatul că specificitatea
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
o imunoglobulină cu o regiune variabilă diferită. Pe această bază s-a enunțat postulatul că specificitatea anticorpului este determinată de regiunea sa variabilă (V). Dacă regiunea variabilă (V) a catenelor L și H prezintă o mare variație în secvența de aminoacizi, regiunea constantă (C) se supune regulilor comune altor proteine: secvența de aminoacizi este totdeauna identică pentru fiecare tip de catenă, cu excepția câtorva poziții pentru care se generează polimorfism genetic. Polimorfismul genetic este recunoscut de obicei indirect, prin proprietatea unor variante
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
enunțat postulatul că specificitatea anticorpului este determinată de regiunea sa variabilă (V). Dacă regiunea variabilă (V) a catenelor L și H prezintă o mare variație în secvența de aminoacizi, regiunea constantă (C) se supune regulilor comune altor proteine: secvența de aminoacizi este totdeauna identică pentru fiecare tip de catenă, cu excepția câtorva poziții pentru care se generează polimorfism genetic. Polimorfismul genetic este recunoscut de obicei indirect, prin proprietatea unor variante de a inhiba aglutinarea eritrocitelor tapetate cu anticorpi specifici. Aceste variante sunt
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
Km (Inv) și afectează catena H, respectiv catena L. Regiunile variabile s-au dovedit a avea secvențe diferite la toate proteinele mieloamelor umane analizate până în prezent. Toate regiunile variabile ale catenelor H și L au o lungime similară de 107-120 aminoacizi. La catenele L, regiunea constantă este similară ca lungime cu cea variabilă. În catenele H, lungimea regiunii constante reprezintă un multiplu aproape exact al aceleia din catenele L. Regiunile constante ale catenelor γ1 și α1 sunt de trei ori mai
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
mai lungi decât ale catenelor µ și ε și de patru ori mai lungi ca ale catenelor L. În plus, toate regiunile constante ale catenelor H și L prezintă un oarecare grad de omologie, în sensul că secvențele lor de aminoacizi, deși diferite în multe detalii, sunt suficient de asemănătoare pentru a fi fost implicat doar hazardul. Astfel, s-a dedus că toate catenele imunoglobulinice au o origine comună. La început a existat doar o genă care a specificat sinteza unei
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
egală cu aceea a regiunii constante a catenei L. În cursul evoluției, gena primordială a fost în mod repetat duplicată, iar acumularea mutațiilor a condus la o diversificare progresivă a genelor cu secvențe omologe, determinând diferențele actuale în secvența de aminoacizi a domeniilor catenelor H și L. Dacă prima duplicație s-a realizat printr-o rearanjare structural-cromozomală complexă, duplicația ulterioară s- a produs mult mai ușor, prin crossing-over inegal, prin împerecherea greșită a structurilor omoloage, dar nu a genelor strâns lincate
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
înțelegerii imunologilor, având următoarele două argumente:a)nomenclatura a suferit revizie recentă fără a se clarifica ce este o alelă, în ceea ce privește alotipul;b)alotipul devine o problemă reală, de semantică, deoarece se pare că variantele Gm reflectă substituții unice de aminoacizi care sunt consecința mutațiilor punctiforme din secvența ADN ce codifică pentru catenele γ, adică din cistronii catenelor γ. Recombinările intracistronice care apar prin crossing-over sunt evenimente rare, dar în absența lor, cartarea markerilor prin metode genetice este imposibilă. În termeni
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
se confundă, ceea ce denotă dificultatea înțelegerii mecanismelor genetice complexe ale organizării informației genetice pentru imunitate. De exemplu, pentru catena γ1, poziția 214, Gm 4 și Gm 7 sunt homoalele în sensul definiției de mai sus, deoarece reflectă existența a doi aminoacizi alternativi, într-o singură poziție a catenei. Gm4 și Gm7 reflectă substituții a doi aminoacizi situați unul lângă celălalt. În practică, nu se poate produce recombinarea secvențelor în acest punct, deoarece cele două homoalele sunt prea apropiate. Deoarece prin metode
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
De exemplu, pentru catena γ1, poziția 214, Gm 4 și Gm 7 sunt homoalele în sensul definiției de mai sus, deoarece reflectă existența a doi aminoacizi alternativi, într-o singură poziție a catenei. Gm4 și Gm7 reflectă substituții a doi aminoacizi situați unul lângă celălalt. În practică, nu se poate produce recombinarea secvențelor în acest punct, deoarece cele două homoalele sunt prea apropiate. Deoarece prin metode genetice, localizarea exactă a markerilor Gm este în esență imposibilă, ei trebuie să fie deduși
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
celălalt. În practică, nu se poate produce recombinarea secvențelor în acest punct, deoarece cele două homoalele sunt prea apropiate. Deoarece prin metode genetice, localizarea exactă a markerilor Gm este în esență imposibilă, ei trebuie să fie deduși din secvența de aminoacizi. Homogenitatea anticorpilor este esențială, din care cauză se analizează proteinele de mielom, dar trebuie totodată să se facă corelații numai după ce un număr de proteine ale fiecărui tip Gm vor fi secvențiate, deoarece proteinele individuale pot avea mutații punctiforme unice
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]
-
acumulează mutații la nivelul regiunilor secvențelor VH și VL rearanjate, cu o rată de un milion de ori mai înaltă decât în alte gene celulare. În cele mai multe cazuri, evenimentele mutaționale ajustează potrivirea spațială dintre anticorp și antigen. Rareori, schimbările de aminoacizi cauzate de mutațiile somatice se acumulează în regiunile RDC ale anticorpului și modifică specificitatea situsului de legare format de aceste secvențe. Capitolul 8 GENETICA ȘI GENOMICA COMPLEXULUI MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE 8.1. INTRODUCERE Existența complexului major de histocompatibilitate (CMH) a
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de imunogenetică. Partea I by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91987_a_92482]