5,517 matches
-
revoluționa chimia organică lansând formula ciclic-hexagonală a benzenului. În viziunea lui P. Ehrlich, așa precum cele șase valențe ale benzenului puteau să cupleze diferiți radicali, tot astfel receptorii de pe suprafața celulelor competente imunologic ar fi fost capabili să prindă diferite antigene (corpi bacterieni sau toxine). într-o epocă în care nici o experiență nu anunța încă existența receptorilor celulari specifici față de anumite antigene, ehrlich a „proorocit“ existența unor astfel de receptori. Deși în acel timp Ehrlich n-a putut oferi nici o probă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
să cupleze diferiți radicali, tot astfel receptorii de pe suprafața celulelor competente imunologic ar fi fost capabili să prindă diferite antigene (corpi bacterieni sau toxine). într-o epocă în care nici o experiență nu anunța încă existența receptorilor celulari specifici față de anumite antigene, ehrlich a „proorocit“ existența unor astfel de receptori. Deși în acel timp Ehrlich n-a putut oferi nici o probă convingătoare care să susțină teoria receptorilor (catene laterale ale celulei receptoare), în deceniile 3-4 ale secolului XX numeroase cercetări au confirmat
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
omolog se înțelege specific. Cu alte cuvinte, fixarea ligantului pe receptorul cu care are o perfectă potrivire chimică (acea potrivire cheiebroască, de care vorbea Paul Ehrlich încă de prin 1895-1900 în teoria catenelor laterale). Exemplul clasic era formarea complexului dintre antigen și anticorp. În cazul de față, omologia chimică strânsă, dar nu exclusivă, face ca la receptorii celulari să se lege și alte proteine, unele dintre ele codate de oncogenele unor virusuri cu potență carcinogenetică (a se vedea mai departe subcapitolul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
celula este condamnată la moarte prin apoptoză. Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine. Mutațiile genei p53, fie că e
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Așa cum se va detalia în tabelul 2-3 (p. 159), o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine. Mutațiile genei p53, fie că e vorba de deleții, inserții sau diferite mutații
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o serie de virusuri oncogene pot bloca gena supresoare p53 și implicit produsul ei, proteina p53, creând astfel premize pentru tumorigeneză. Este vorba de antigenul T al virusului simian SV40, de antigenele E6 și E7 ale virusului Papiloma de la om, antigenul E1B adenoviral, proteina mdm2 codificată de gena MDM2, o oncogenă de la șoareci implicată în geneza unor sarcoame murine. Mutațiile genei p53, fie că e vorba de deleții, inserții sau diferite mutații punctiforme, apar de obicei în regiunea mijlocie a respectivei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
un model al înțelegerii respectivei reglări. Astfel, așa cum schematic se arată în fig. 2-53, în stadiul G0 proteina Rb blochează, asemeni unei frâne, factorul E2F - promotor al debutului multiplicării celulare. De îndată ce un anumit factor stimulator-oncogen intră în celulă (de pildă antigenul E7 al virusului Papilloma care pătrunde în celulele epiteliale ale colului uterin), respectivul „intrus“ mitogen fosforilează proteina Rb, anihilându-i funcția de frână. E2F este o familie de factori transcripționali care stimulează: a) sinteza nucleotidelor; b) replicarea ADN; c) activarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și c) orientarea către apoptoză a celulelor irecuperabile, care fie că și-au terminat misiunea ontogenetică (sunt perimate în procesul de embriogeneză sau au îmbătrânit, fie au suferit leziuni ale ADN imposibil de remediat. Stresul, leziunile ADN și virusurile oncogene (antigenele E6 și E7 ale virusurilor Papiloma, SV40, antigenele adenovirale E1A și E1B și probabil și altele) inhibă acțiunea de „paznic“ al multiplicării anarhice a proteinelor Rb și 53, concurând la apariția transformării celulei și ulterior la geneza unor capete de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care fie că și-au terminat misiunea ontogenetică (sunt perimate în procesul de embriogeneză sau au îmbătrânit, fie au suferit leziuni ale ADN imposibil de remediat. Stresul, leziunile ADN și virusurile oncogene (antigenele E6 și E7 ale virusurilor Papiloma, SV40, antigenele adenovirale E1A și E1B și probabil și altele) inhibă acțiunea de „paznic“ al multiplicării anarhice a proteinelor Rb și 53, concurând la apariția transformării celulei și ulterior la geneza unor capete de clonă canceroase. Dacă proteinele Rb și p.53
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de structură sau funcție sunt respinse de a se înmulți, deci a se perpetua, de către „vameșii chimici“ prezenți la punctele de restricție și la cele de control. Herpesvirusul este capabil să elaboreze o astfel de proteină antiapoptotică. B. Atacul unor antigene virale asupra câtorva proteine cu rol în reglarea ciclului celular normal și deci cu funcții antioncogene. Ținte predilecte sunt proteinele p53 și pRb și alte proteine cu rol în procesul apoptotic. Prin procese de ligare, antigenele virusurilor oncogene sechestrează p53
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
antiapoptotică. B. Atacul unor antigene virale asupra câtorva proteine cu rol în reglarea ciclului celular normal și deci cu funcții antioncogene. Ținte predilecte sunt proteinele p53 și pRb și alte proteine cu rol în procesul apoptotic. Prin procese de ligare, antigenele virusurilor oncogene sechestrează p53, pRb etc., neutralizându-le. Astfel, o celulă cu defecte reușește să șunteze atât punctele de restricție cât și cele de control, perpetuându-se și transmițând în populațiile de celule din următoarele generații respectivul defect. câteva exemple
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
pRb etc., neutralizându-le. Astfel, o celulă cu defecte reușește să șunteze atât punctele de restricție cât și cele de control, perpetuându-se și transmițând în populațiile de celule din următoarele generații respectivul defect. câteva exemple sunt edificatoare (tabelul 2-3): antigenul tumoral (T large antigen) din virusul SV40 (Simian Virus 40), același large T antigen din virusul papiloma de la șoarece (Mouse polioma virus), proteina E1A a unor adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Astfel, o celulă cu defecte reușește să șunteze atât punctele de restricție cât și cele de control, perpetuându-se și transmițând în populațiile de celule din următoarele generații respectivul defect. câteva exemple sunt edificatoare (tabelul 2-3): antigenul tumoral (T large antigen) din virusul SV40 (Simian Virus 40), același large T antigen din virusul papiloma de la șoarece (Mouse polioma virus), proteina E1A a unor adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie tatea de a sechestra
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de restricție cât și cele de control, perpetuându-se și transmițând în populațiile de celule din următoarele generații respectivul defect. câteva exemple sunt edificatoare (tabelul 2-3): antigenul tumoral (T large antigen) din virusul SV40 (Simian Virus 40), același large T antigen din virusul papiloma de la șoarece (Mouse polioma virus), proteina E1A a unor adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie tatea de a sechestra, cu ajutorul unor ligaze, și deci de a neutraliza p53 și
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Mouse polioma virus), proteina E1A a unor adenovirusuri, proteina E7 a tipurilor oncogene de papiloma virusuri ș.a. Toate acestea au proprie tatea de a sechestra, cu ajutorul unor ligaze, și deci de a neutraliza p53 și pRb. Asemănător lui large T antigen din SV40, proteina timpurie codată de gena 6, respectiv P6 din papilomavirusul uman, leagă și neutralizează p53. Acționând astfel, anumite proteine virale provoacă o excludere a p53 din procesul multiplicării celulare. Mecanismul molecular al acestei eliminări a p53 constă din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
genotip stabil și reținerea unor markeri fenotipici critici. În ultimele decenii, experimentele de imortalizare a celulelor a fost alcătuită o listă cuprinzătoare a unor produși de imortalizarea celulară care includ plasmide, vectori retro- și adenovirali conținând atât hTERT cât și antigene T SV40. Evident că adaosul de nucleotide ca și protecția capetelor cromozomilor este reglată prin mecanisme de feed-back. Rolul principal în această reglare îl joacă tot proteinele complexului shelterin. În registrul inferior, o prezentare schematică a procesului de extindere a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
poate fi asemănat cu acela al unor infractori care pătrund într-o bancă (în ADN-ul nuclear în cazul nostru), anihilându-i pe paznici. Operația de blocare a proteinelor supresoare p.53, pRb ș.a., se produce prin cuplarea lor cu antigenul T (formarea de complexe cu antigenul T). În ultimii ani, s-a constatat însă că simpla blocare a căii p.53 → p.21 și Rb nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
unor infractori care pătrund într-o bancă (în ADN-ul nuclear în cazul nostru), anihilându-i pe paznici. Operația de blocare a proteinelor supresoare p.53, pRb ș.a., se produce prin cuplarea lor cu antigenul T (formarea de complexe cu antigenul T). În ultimii ani, s-a constatat însă că simpla blocare a căii p.53 → p.21 și Rb nu este suficientă pentru activarea producției de telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
telomerază și că imortalizarea celulară tipică neoplaziilor necesită intervenția și a altor factori care să-i ajute pe „infractorii virali“ să-și desăvârșească opera. Este vorba de operația de inactivare și a unor gene supresoare ale multiplicării. Cu alte cuvinte, antigenele virusurilor oncogene nu se mulțumesc să anihileze paznicii, ci scot din uz și sisteme centrale de supraveghere (putem să le comparăm cu aparatele de supraveghere video din interiorul băncii atacate). Una din aceste gene a fost identificată recent: ea a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
identificată recent: ea a primit numele de SEN6 și este localizată pe porțiunea distală a brațului lung al cromozomului 6. În mod normal, ea este responsabilă pentru senescența celulară la fibroblaste și alte celule. Respectiva genă, odată anihilată de către un antigen viral (SV40 de pildă), nu-și mai poate îndeplini rolul de factor inductor de senescență, astfel încât celulele (fibroblastele cultivate in vitro) continuă să supraviețuiască, întinerindu-se prin adaos de nucleotide sub influența telomerazei vizibil activate. Folosind același virus SV40, R.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
regulă, culturile au trecut printr-o fază de „criză“, urmată de dezvoltarea unor linii celulare stabile, imortalizate, cu morfologie mixtă, fibroblastică-epitelială, cu celule gigante, nuclei aberanți și frecvente mitoze. Testarea prin imunofluorescență (IF) a liniilor celulare transformate a evidențiat prezența antigenului viral VHS, dispus citoplasmatic, într-o proporție de 15-20 celule, sau chiar 90% celule - cazul liniei epiteliale clonale C1, derivată din linia TR1. Rezultatele testării prin IF a celulelor transformate au variat uneori de la pasaj la pasaj, astfel încât unele linii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în aceeași perioadă și chiar mai târziu în diferite laboratoare din Europa și SUA, semnalate de cercetători prestigioși precum F. Rapp și R. Duff, Joan McNab, Laure Aurelian, Joseph Melnick ș.a. O linie celulară (NS8) care deși nu a prezentat antigenul viral în cito plasmă s-a comportat ca o linie transformată, cu aceeași evoluție stadială și cu capacitate de proliferare continuă in vitro (imortalizată), spre deosebire de cultura primară luată ca martor, caracte rizată printr-o viață limitată. Trei linii celulare transformate
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
in vitro (imortalizată), spre deosebire de cultura primară luată ca martor, caracte rizată printr-o viață limitată. Trei linii celulare transformate au indus tumori la animalul de aceeași specie. Din aceste tumori au fost inițiate culturi in vitro, evidențiin du-se prezența antigenului viral în toate trei cazurile, precum și prezența de particule herpes-like în celulele liniei T-TR 1, testate prin examinare la microscopul electronic. De regulă, nu s-a demonstrat prezența de virus infectant nici în celulele liniilor transformate și nici în
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mutante termosensibile de VHS-2 pe culturi de fibroblaste de șobolan menținute pentru o perioadă limitată de timp la temperatură nepermisivă.41 Toate liniile celulare au prezentat caracteristicile specifice transformării și oncogenezei virale: imortalizare, modificări morfologice și de proliferare, decelarea de antigene virale pe suprafața membranelor celulare, anomalii cromozomiale. Redăm, după Nina Șahnazarov și colab.,42 două imagini revelatoare pentru modificările pe care virusurile herpetice le provoacă materialului cromozomial din celulele cultivate in vitro. S-a dovedit de către alți autori că virusul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
semnalelor nucleare (după M. Tao și colab., 2003), (res pectiv NLS = Nuclear Loca lization Signals) și al proteinelor asociate (PDZ), sunt plasate inferior, indicându-se și funcția îndeplinită de respectivul domeniu: inhi bare a apoptozei, localizare în nucleu, poliploidie. B. Antigenul E7 al HPV-16 are o structură și așezare relativ asemănătoare cu cele ale proteinei E1A aparținând adeno virusurilor. Sunt prezente două regiuni conser vatoare CR I și CR II (aceasta cu site-ul LXCXE de „agățare“ la proteina „frână“ p.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]