3,331 matches
-
Fara da Se! Deosebit de semnificativă a fost constatarea că hibrizii celulari netumorigeni redobândesc fenotipul deplin tumorigenic, dacă linia celulară normală participantă la formarea acestora pierde anumiți cromozomi. Astfel, hibrizii celulari dintre celule HeLa (linie celulară umană transformată, derivată dintr-un carcinom de col uterin și prelevată de la pacienta Helen Lauren) și fibroblastele umane normale, prezintă fenotip netumorigen. Dacă însă, din hibrizi este pierdut cromozomul 11 aportat de fibroblastele normale, hibrizii redobândesc fenotipul tumorigen deplin. De aici s-a dedus că tumorigeneza
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a acestei proteine, pe care îl au proteinele mutante P53 dominant inhibitoare produse de mutantele genei p53. Interpretarea calității de genă supresoare de tumori pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent deletată în carcinoame de colon și de rect. Deleția 17p conduce la pierderea unei copii a genei p53, iar
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
pe care o are gena p53 este susținută de inactivarea sa într-o serie de neoplasme: carcinom al vezicii urinare, de sân, colorectal, esofagian, hepatic, pulmonar, ovarian, tumori cerebrale, sarcoame, limfoame și leucemii. Regiunea cromozomală 17p13 este frecvent deletată în carcinoame de colon și de rect. Deleția 17p conduce la pierderea unei copii a genei p53, iar copia rămasă conține mutații care induc substituții de aminoacizi în proteina P53. Mutațiile genei p53 apar în hepatocite, fiind induse direct de carcinogeni chimici
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
mai ales în țările Europei și Americii de Nord. Mutațiile genei p53 sunt reprezentate și de transversii AT→CG. Infecția cronică cu virusul hepatitei B și ingestia de alimente contaminate cu aflatoxină B1 reprezintă factori de risc, cu acțiune sinergică în geneza carcinomului hepatocelular (CHC), în Mozambic și în regiunea Quidong din China, unde incidența acestei maladii este neobișnuit de mare (de 40:100.000 locuitori). În neoplaziile de CHC apar mutații ale genei p53, reprezentate de transversii G→T și tranziții G
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
viului”, a făcut afirmația că „cele mai mari invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
invenții ale naturii sunt sexualitatea și ... moartea celulară!” (s.n.). Gena p53 poate fi inactivată prin mutație somatică. Mutațiile acestei gene, apărute în linie germinală, sunt asociate cu un spectru larg de tumori: carcinomul de sân, sarcoame, tumori cerebrale, leucemii și carcinoame adrenocorticale. Susceptibilitatea tumorală este transmisă ca și în cazul retinoblastomului, ca o trăsătură mendeliană dominantă, astfel că aproximativ 50% dintre descendenți sunt afectați. Inactivarea genei p53 într-un spectru larg de neoplazii neereditare sugerează că ea poate fi responsabilă de
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
deleția unor anumite regiuni ale cromozomului 9 și monosomia 10. Probabilitatea apariției concertante, simultane a acestor evenimente este redusă și astfel se explică frecvența totuși scăzută a acestor neoplazii (Cooper, 1995). 20.1. ALTE GENE SUPRESOARE ALE CREȘTERII NEOPLAZICE În carcinoamele de colon și de rect apar deleții în cromozomii 18p și 5q. În cele mai multe cazuri, neoplazia de colon este sporadică. Cazurile familiale (ereditare) ale acestei neoplazii umane se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
se clasifică în două categorii: a) Polipoza adenomatoasă familială (FAP sau APC), o condiție autozomală dominantă, în care colonul devine tapisat cu sute sau mii de polipi numiți adenoame, cu caracter benign, dar cu capacitatea potențială de a evolua spre carcinoame invazive. Gena pentru această condiție, desemnată apc, a fost identificată și cartată 5q21. Gena apc (acronim derivat de la Adenoma Polyposis Coli) este localizată în 5q21.22. Ea are 8538 perechi de nucleotide și conține 15 exoni care codifică o proteină
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
12%) și mutații de splicing (7%). Gena apc suferă mutații și în forma sporadică de cancer colorectal. Mutante de splicing Diagrama genei apc (săgețile verticale indică distribuția mutațiilor) Figura 20.6. Mutațiile din APC în polipoza de colon și în carcinomul de colon (din Passarge, 2000). În dezvoltarea carcinomului de colon sunt implicați cel puțin șase loci genici asociați cu Polyposis Coli. În două protooncogene recesive ras desemnate K-ras1 și K-ras2, precum și în patru gene dominante supresoare de tumori au fost
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
suferă mutații și în forma sporadică de cancer colorectal. Mutante de splicing Diagrama genei apc (săgețile verticale indică distribuția mutațiilor) Figura 20.6. Mutațiile din APC în polipoza de colon și în carcinomul de colon (din Passarge, 2000). În dezvoltarea carcinomului de colon sunt implicați cel puțin șase loci genici asociați cu Polyposis Coli. În două protooncogene recesive ras desemnate K-ras1 și K-ras2, precum și în patru gene dominante supresoare de tumori au fost identificate mutații somatice care condiționează patogeneza cancerului colorectal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
implicați cel puțin șase loci genici asociați cu Polyposis Coli. În două protooncogene recesive ras desemnate K-ras1 și K-ras2, precum și în patru gene dominante supresoare de tumori au fost identificate mutații somatice care condiționează patogeneza cancerului colorectal. Cele mai multe forme de carcinom de colon nu se asociază cu Polyposis Coli (Passarge, 2000). Markeri ADN de tip RFLP lincați cu locusul genic APC pot fi utilizați în diagnosticul indirect pe bază de ADN (fig. 20.7). Alele ale trei perechi de markeri flancatori
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
individul I-1 din pedigree-ul prezentat în figura 20.7. Mutația purtată de haplotip poate fi e-Ka. Cum individul III-2 a moștenit acest haplotip, el prezintă risc pentru boală, pe când individul III-1 nu are un asemenea risc. În apariția carcinomului de colon se înregistrează mai multe faze (fig. 20.8). Suita de evenimente care conduc la această condiție malignă începe cu apariția unei mutații germinale sau somatice într-una dintre cele două alele ale genei apc. Urmează pierderea celeilalte alele
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
formarea unui polip. Transformarea malignă are loc încă în urma apariției mutației în multe alte gene spre a se înregistra o dezvoltare tumorală a polipului (fig. 20.9) și apariția diferitelor forme ale cancerului colorectal (tabelul 20.2). Forma sporadică a carcinomului de colon, spre deosebire de polipoza adematoasă familială (FAP) nu are o fază prealabilă de polipoză; b) Cancerul de colon nepolipozic ereditar (HNPCC) este o condiție autozomal-dominantă și înalt penetrantă. Genele HNPCC au fost cartate în două locații și anume 2p15-p22 și
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
urmare, nu exprimă fenotipul MIN+. Celulele în care și cea de a doua copie a acestei gene suferă mutație sau este pierdută, vor evolua pe calea transformării maligne. Tabelul 20.2 prezintă datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
datele referitoare la determinismul genetic în polipoza și carcinomul de colon. Genele mutatoare în neoplaziile de colon și echivalența lor cu genele mutatoare de la Escherichia coli sunt prezentate în tabelul 20.3. În cazul neoplaziei colorectale se poate constata dezvoltarea carcinomului malign din creșteri epiteliale benigne (adenoame). La rândul lor, adenoamele pot fi clasificate în forme timpurii (mai mici de 1 cm) sau târzii (peste 1 cm) și cu focare de evoluție carcinomatoasă. Fearon și Vogelstein (1990) au identificat următoarele stadii
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre adenoamele intermediare și târzii și numai 10% dintre cele timpurii prezintă mutații în oncogena K-ras (înrudită cu H-ras). Astfel mutațiile K-ras pot fi adesea implicate în progresia de la adenoamele timpurii la cele intermediare; - aproximativ 50% dintre adenoamele târzii și carcinoame se caracterizează prin pierderea heterozigoției în 18q, ceea ce este un eveniment rar în adenoamele timpurii și intermediare. Gena TS, prezumtiv implicată, a fost caracterizată și denumită dcc (acronim derivat de la Deleted in Colorectal Carcinomas = deletată în carcinoame colorectale). Gena dcc
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
adenoamele târzii și carcinoame se caracterizează prin pierderea heterozigoției în 18q, ceea ce este un eveniment rar în adenoamele timpurii și intermediare. Gena TS, prezumtiv implicată, a fost caracterizată și denumită dcc (acronim derivat de la Deleted in Colorectal Carcinomas = deletată în carcinoame colorectale). Gena dcc codifică pentru o proteină cu omologie față de glicoproteinele de suprafață celulară, implicate în aderența celulară; - neoplaziile colorectale, nu însă și adenoamele, prezintă o foarte mare frecvență a mutațiilor în gena tp53. Datele existente permit realizarea unui model
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
a genei dcc. Gena dcc, localizată în cromozomul uman 18, este o genă supresoare a creșterii tumorale. Ea este transcrisă în celulele epiteliale normale ale colonului, precum și în alte tipuri de celule, dar expresia sa este redusă sau absentă în carcinoamele colorectale. În aceste neoplazii, gena dcc devine ținta unor deleții homozigote sau a mutațiilor punctiforme somatice. In aceleași neoplazii este frecvent deletată regiunea cromozomală 5q21, situsul unei gene responsabilă pentru o formă rară a neoplaziei ereditare de colon (polipoza adenomatoasă
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
colon (polipoza adenomatoasă familială) care apare cu o frecvență de 1:10000 și în care, la nivelul colonului, se dezvoltă sute și chiar mii de polipi în primii 20 de ani de viață. Netratați chirurgical, unii dintre polipi evoluează în carcinoame de colon. Ca și retinoblastomul, polipoza adenomatoasă familială se moștenește mendelian dominant și studiile de analiză genetică de linkage au cartat gena responsabilă în 5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
5q21. Această genă a fost simbolizată apc (Adenomatous Polyposis Coli) și a fost izolată în anul 1991. În cazul polipozei adenomatoase familiale, gena apc suferă mutații în linia germinală. Aceeași genă poate fi inactivată și prin mutații somatice, în majoritatea carcinoamelor colorectale sporadice. Mutațiile (germinale sau somatice) determină sinteza unor proteine APC trunchiate (modificate), a căror detecție are valoare de diagnostic pentru pacienții purtători ai genei apc. Cea mai comună izoformă de APC este o proteină de 2843 de aminoacizi, cu
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în regiunile subapicale ale anumitor celule, în special cele epiteliale. Această proteină are roluri multiple: în procesul de transducere a semnalului, în aderența intercelulară, în stabilizarea citoscheletului și în reglarea ciclului celular, precum și în apoptoză. Pe baza implicării sale în carcinoamele de colon, ereditare sau sporadice, se admite că gena apc are funcție supresoare a creșterii tumorale, dar activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost identificată gena mcc (acronim derivat de la
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
gena apc are funcție supresoare a creșterii tumorale, dar activitatea ei biologică nu a fost demonstrată în experiențe de transfer genic. În regiunea 5q21 a fost identificată gena mcc (acronim derivat de la mutated in colorectal carcinomas = care suferă mutație în carcinoame colorectale). Aceasta este cea de a doua genă supresoare de tumori din regiunea respectivă, dar nu este afectată la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
în carcinoame colorectale). Aceasta este cea de a doua genă supresoare de tumori din regiunea respectivă, dar nu este afectată la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
cea de a doua genă supresoare de tumori din regiunea respectivă, dar nu este afectată la pacienții cu polipoză adenomatoasă familială. Aproximativ 1% dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează prin instabilitate genetică, în particular
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]
-
dintre neoplaziile de colon derivă din polipoza adenomatoasă familială. Forma comună a carcinomului colorectal este reprezentată de carcinomul colorectal ereditar nepolipozic (HNPCC). Gena responsabilă a fost cartată în 2p, fiind izolată și caracterizată ca o clonă supresoare a creșterii tumorale. Carcinoamele de colon de tip HNPCC, ca și unele tumori sporadice, se caracterizează prin instabilitate genetică, în particular prin destabilizarea secvențelor repetitive din ADN, ceea ce sugerează un defect de împerechere, adică formarea unor perechi eronate în procesul de reparare a ADN
Imunogenetică și oncogenetică. Principii de oncogenetică și oncogenomică. Partea II by Lucian Gavrilă, Aurel Ardelean () [Corola-publishinghouse/Science/91988_a_92483]