19,253 matches
-
aceștia au fost asociați cu majorarea rezistenței la insulină. În concluzie, diabetul tip 2 este o boală poligenică în a cărei etiologie sunt implicați deopotrivă atât factori ereditari cât și factori de mediu, dobândiți. În prezent se consideră că diabetul zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli în care sunt implicate etiopatogenic, în proporții variabile, două defecte metabolice majore: -deficiența betacelulară; -rezistența țesuturilor-țintă la acțiunea insulinei. 2. Deficiența beta celulară în diabetul zaharat tip 2 Prezintă cel puțin două
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
În prezent se consideră că diabetul zaharat tip 2 cuprinde un grup heterogen de boli în care sunt implicate etiopatogenic, în proporții variabile, două defecte metabolice majore: -deficiența betacelulară; -rezistența țesuturilor-țintă la acțiunea insulinei. 2. Deficiența beta celulară în diabetul zaharat tip 2 Prezintă cel puțin două aspecte: 1. o reducere moderată a masei beta celulare. 2. anomalii funcționale calitative și cantitative ale pattern-ului secretor insular. Aceste anomalii contribuie la eșuarea efortului de compensare a rezistenței la insulină ceea ce duce
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a masei beta celulare. 2. anomalii funcționale calitative și cantitative ale pattern-ului secretor insular. Aceste anomalii contribuie la eșuarea efortului de compensare a rezistenței la insulină ceea ce duce în final, prin deteriorarea progresivă a toleranței la glucoză, la diabet zaharat. 2.1. Reducerea masei beta celulare Conceptul masei pancreatice beta-celulare este fundamental pentru înțelegerea patogenezei diabetului zaharat deoarece cantitatea de țesut beta-celular prezent în pancreas este un determinant major al cantității de insulină care poate fi secretată. În pancreasul uman
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
contribuie la eșuarea efortului de compensare a rezistenței la insulină ceea ce duce în final, prin deteriorarea progresivă a toleranței la glucoză, la diabet zaharat. 2.1. Reducerea masei beta celulare Conceptul masei pancreatice beta-celulare este fundamental pentru înțelegerea patogenezei diabetului zaharat deoarece cantitatea de țesut beta-celular prezent în pancreas este un determinant major al cantității de insulină care poate fi secretată. În pancreasul uman normal sunt aproximativ 600.000 insule (144), iar celulele beta ocupă aproximativ 68-80% din volumul insulei (20
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
ar putea fi o modificare indusă de aportul crescut de nutrienți (în special glucoză) pe fondul unei stări de rezistență la insulină. Semnificația acestei reduceri a masei beta celulare, în relație cu scăderea funcției beta celulare, la subiecții cu diabet zaharat tip 2, este nelămurită. Pentru inducerea diabetului experimental este necesară o pancreatectomie parțială de 90%. Aceasta sugerează că alți factori pot acționa în conjuncție cu o masă beta celulară redusă, pentru a induce anomalii funcționale cu scăderea secreției de insulină
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
aval de transportul celular al glucozei dar, până în prezent, sediul și natura lor nu au fost precizate. Deși concluziile studiilor asupra animalelor de experiență nu pot fi extrapolate la om, acestea sugerează totuși că anomaliile funcției beta-celulare întâlnite în cadrul diabetului zaharat tip 2 ar putea să fie rezultatul expunerii unei mase celulare beta-pancreatice reduse la efectele unei hiperglicemii (chiar minimă) de durată. 2.2. Scăderea funcției beta celulare 2.2.1. Anomalii ale modului secretor oscilatoriu al insulinei Celulele beta pancreatice
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
hepatice de glucoză. Reproducerea experimentală a caracterului pulsatoriu al secreției insulinei a demonstrat un efect hipoglicemiant mai puternic (12, 99) comparativ cu administrarea continuă a unei cantități egale de insulină. Administrarea pulsatilă i.v. a insulinei la pacienți cu diabet zaharat insulinodependent (tip 1) a produs o reducere a producției hepatice de glucoză și o creștere a utilizării glucozei echivalentă cu cea produsă prin infuzia continuă a unei cantități de insulină cu 40% mai mare (12). Reproducerea experimentală a caracterului pulsatoriu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a unei substanțe-semnal. Oscilații ale nivelului hormonilor ar reduce efectul de „down-regulation” asupra receptorilor specifici. Alterări ale secreției pulsatile ale insulinei au fost raportate în stările de intoleranță la glucoză la om (100) și la animal (43). Subiecții cu diabet zaharat tip 2 nu mai prezintă caracterul pulsatil regulat al secreției insulinei. O'Rahilly și col. (123) au evidențiat o „ștergere” a oscilațiilor rapide ale insulinemiei la un grup de subiecți, rude de gradul 1 ale unor pacienți suferind de diabet
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
tip 2 nu mai prezintă caracterul pulsatil regulat al secreției insulinei. O'Rahilly și col. (123) au evidențiat o „ștergere” a oscilațiilor rapide ale insulinemiei la un grup de subiecți, rude de gradul 1 ale unor pacienți suferind de diabet zaharat tip 2. Subiecții prezentau un grad discret de intoleranță la glucoză, dar nu au evidențiat anomalii ale răspunsului insulinosecretor acut după încărcare cu glucoză i.v.. Concluzia autorilor: pulsatilitatea secreției insulinei este dereglată la subiecți cu istoric familial de diabet
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
tip 2. Subiecții prezentau un grad discret de intoleranță la glucoză, dar nu au evidențiat anomalii ale răspunsului insulinosecretor acut după încărcare cu glucoză i.v.. Concluzia autorilor: pulsatilitatea secreției insulinei este dereglată la subiecți cu istoric familial de diabet zaharat insulino-independent înainte ca alte anomalii ale răspunsului insulinosecretor să poată fi decelate. Pierderea pattern-ului regulat-oscilator al secreției insulinei a fost evidențiată și la subiecți nediabetici cu anticorpi anticelule insulare prezenți, dar cu funcție beta-celulară normală și răspuns insulinosecretor la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
147) cât și în condițiile stimulării secreției de insulină prin infuzie constantă de glucoză, ingestie alimentară (249), nutriție enterală continuă (140). Aceste oscilații ar putea fi rezultatul interacțiunii feedback negative între concentrația glucozei și secreția insulinei. La pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent (tip 2) acest pattern oscilator ultradian al nivelului sanguin al insulinei și glucozei după ingestie alimentară este profund alterat (117). Amplitudinea pulsurilor este scăzută cu mai mult de jumătate față de nediabetici, iar proporția pulsurilor insulinei, care survin în asociere
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
nediabetici, iar proporția pulsurilor insulinei, care survin în asociere temporală cu un puls de glucoză, este redusă la circa 50% față de o asociere de 80-90% la normali (117). Anomalii ale pattern-ului ultradian au fost observate la pacienții cu diabet zaharat insulino-independent și în condițiile nestimulate ale postului sugerând că același proces oscilator este operativ atât în condiții bazale cât și stimulate (147). La pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent (tip 2) amplitudinea oscilațiilor este mai redusă, iar proporția pulsurilor insulinosecretorii, care
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
117). Anomalii ale pattern-ului ultradian au fost observate la pacienții cu diabet zaharat insulino-independent și în condițiile nestimulate ale postului sugerând că același proces oscilator este operativ atât în condiții bazale cât și stimulate (147). La pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent (tip 2) amplitudinea oscilațiilor este mai redusă, iar proporția pulsurilor insulinosecretorii, care survin în asociere temporală cu pulsuri de glucoză, este scăzută comparativ cu subiecții nediabetici de control. Oscilațiile ultradiene, cu o frecvență de 90-120 minute, ale nivelului glicemiei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
se ajustează în funcție de periodicitatea infuziei oscilante de glucoză printr-un fenomen denumit „de antrenare”. Lipsa sau reducerea capacității de antrenare a pulsatilității insulinei la o pulsatilitate modificată a nivelului administrării glucozei reprezintă o anomalie observată atât la subiecții cu diabet zaharat insulinoindependent cât și la cei aflați în stadii mai precoce cum ar fi scăderea toleranței (IGT) la glucoză (106) sau la subiecți cu toleranță normală la glucoză, dar la risc crescut pentru scăderea ei ulterioară (143). In concluzie, faptul că
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
în stadii mai precoce cum ar fi scăderea toleranței (IGT) la glucoză (106) sau la subiecți cu toleranță normală la glucoză, dar la risc crescut pentru scăderea ei ulterioară (143). In concluzie, faptul că persoane cu risc crescut pentru diabet zaharat tip 2 dar cu toleranță (încă) normală la glucoză prezintă afectarea pattern-ului oscilator al secreției insulinei sugerează posibilitatea ca defectul beta-celular în diabetul de tip 2 să fie primitiv. Deoarece alterarea pattern-ului secretor pulsatil este un marker precoce
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
la glucoză (13, 76, 104). Prima fază a răspunsului insulinosecretor este importantă pentru realizarea unui clearance eficient al încărcării cu glucoză. Supresia acestei faze, indusă experimental, produce scăderea toleranței la glucoză la subiecți normali (16, 93). La subiecții cu diabet zaharat insulinoindependent, prima fază a răspunsului insulinosecretor lipsește (17) astfel că răspunsul insulinosecretor la glucoză apare întârziat. Studiile răspunsului insulinosecretor prandial la subiecți cu diabet zaharat insulinoindependent au demonstrat o întârziere și o deficiență a creșterii inițiale a nivelului insulinemiei (135
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
experimental, produce scăderea toleranței la glucoză la subiecți normali (16, 93). La subiecții cu diabet zaharat insulinoindependent, prima fază a răspunsului insulinosecretor lipsește (17) astfel că răspunsul insulinosecretor la glucoză apare întârziat. Studiile răspunsului insulinosecretor prandial la subiecți cu diabet zaharat insulinoindependent au demonstrat o întârziere și o deficiență a creșterii inițiale a nivelului insulinemiei (135), anomalie semnalată ca o manifestare precoce în istoria naturala a bolii (24, 46). Creșterea precoce a nivelului insulinemiei după un prânz (chiar înainte de creșterea glicemiei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
producției hepatice de glucoză (13), produce o scădere mai rapidă a acizilor grași liberi și atenuează creșterea inițială în nivelul glucagonului. În felul acesta deficiența creșterii prandiale preoce a insulinosecreției contribuie la hiperglicemia postprandială și la hiperinsulinemia tardivă în diabetul zaharat insulinoindependent (13). Prima fază a răspunsului insulinosecretor este pierdută treptat în intervalul de timp, din istoria naturală a bolii, în care se produce o creștere a nivelului glicemiei plasmatice à jeun de la 99 mg/dl la 115 mg/dl. Din
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
momentul în care nivelul glicemiei plasmatice atinge o valoare à jeun de 115 mg/dl (14) prima fază a răspunsului insulinosecretor nu se mai produce. Scăderea fazei precoce a răspunsului insulinosecretor la glucoză este observată însă în faze preliminare diabetului zaharat. La subiecți cu scădere a toleranței la glucoză (IGT) s-a constatat, după administrare de glucoză oral (104) un răspuns beta celular inadecvat (scăzut) care a fost corelat cu o insuficientă supresie a producției endogene hepatice de glucoză și cu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
a nivelului insulinemiei, prin efectul regulator asupra producției hepatice de glucoză, este un determinant esențial al nivelului glicemiei după o încărcare cu glucoză sau postprandial. Diminuarea primei faze a răspunsului insulinosecretor în fazele preliminarii și pierderea ei completă în diabetul zaharat clinic manifest are o contribuție patogenetică importantă în hiperglicemia postprandială. Există însă date care atestă scăderea răspunsului insulinosecretor mult mai precoce în cursul istoriei naturale a bolii, în faze în care toleranța la glucoză (apreciată prin TTGO) este încă normală
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
răspunsului insulinosecretor mult mai precoce în cursul istoriei naturale a bolii, în faze în care toleranța la glucoză (apreciată prin TTGO) este încă normală. Scăderea răspunsului insulinosecretor la glucoză i.v. a fost prezentă la persoane predispuse genetic pentru diabet zaharat tip 2 dar cu toleranță la glucoză normală. Numeroase studii au raportat reducerea funcției beta celulare la persoane cu istoric familial pozitiv (PFH) pentru rude de gradul 1 afectate de diabet zaharat tip 2. În cadrul unui studiu multinațional (41), la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
fost prezentă la persoane predispuse genetic pentru diabet zaharat tip 2 dar cu toleranță la glucoză normală. Numeroase studii au raportat reducerea funcției beta celulare la persoane cu istoric familial pozitiv (PFH) pentru rude de gradul 1 afectate de diabet zaharat tip 2. În cadrul unui studiu multinațional (41), la care au participat centre din Europa și din SUA, au fost investigați, utilizând hyperglycemic clamp, 185 subiecți cu toleranță normală la glucoză (TNG) și 98 subiecți cu IGT. Între subiecții cu TNG
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
efectului anti-lipolitic la nivelul adipocitelor cu scăderea rapidă a nivelelor AGL și inhibiția producției endogene de glucoză în paralel cu sensibilizarea țesuturilor periferice pentru creșterea captării glucozei (121). b. Anomalii ale răspunsului insulinosecretor la stimuli ne-glucidici Subiecții cu diabet zaharat insulinoindependent prezintă, în mod caracteristic, absența primei faze a răspunsului insulinosecretor după administrare de glucoza i.v.. Aceiași subiecți conservă un răspuns insulinosecretor calitativ normal (cu prezența primei faze a răspunsului insulinosecretor) la administrarea i.v. a unor secretagogi ne-
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
argininei. La subiecții normali masa celulară betapancreatică manifestă capacitatea de a se adapta la condiții caracterizate prin creșterea aportului de glucoză sau creșterea rezistenței la insulină prin creșterea sensibilității la glucoză și a răspunsului insulinosecretor acut maximal. Subiecții cu diabet zaharat tip 2 sunt expuși atât la niveluri crescute ale glicemiei cât și la o rezistență crescută la insulină; totuși chiar în aceste condiții, capacitatea insulinosecretorie este net diminuată la pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent. Efectul de potențare al glucozei este
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
răspunsului insulinosecretor acut maximal. Subiecții cu diabet zaharat tip 2 sunt expuși atât la niveluri crescute ale glicemiei cât și la o rezistență crescută la insulină; totuși chiar în aceste condiții, capacitatea insulinosecretorie este net diminuată la pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent. Efectul de potențare al glucozei este diminuat la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Astfel, panta efectului de potențare al glucozei este mai joasă la subiecții diabetici (comparativ cu indivizii normali) la care o creștere a glicemiei plasmatice, de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]