5,517 matches
-
3-53. Nu trebuie să se creadă că toate aceste oncoproteine ale virusului EpsteinBarr, deși codificate în genomul viral, sunt exprimate in corpore în celula parazitată. Astfel, în limfocitele B cu tipul III de latență, genomul EBV dă expresie la șase antigene nucleare (EBNA 1-6) și la trei oncoproteine membranare (LMP1, 2A și 2B). Există și interdependență a proteinelor oncogene: EBNA2 și EBNA 5 sunt responsabile pentru „exprimarea“ (expresia) lui LMP1. În tipul II de latență, întâlnit în limfomul Hodgkin, limfoamele T
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
HHV-8 - precum LANA1, vCIC, vFLIP, vIL-6, vGCR și LANA2 - și sugerează că unele dintre acestea pot crește tumorigeneza HHV-8, asociată printr-un mecanism paracrin. Watanabe și colegii de la National Cancer Institute din Bethesda, Maryland, prezintă dovezi care indică faptul că antigenul nuclear asociat latenței HHV-8 (LANA/LANA1) poate imortaliza celulele primare endoteliale ale venei ombilicale umane.55 Leziunile tumorale dermice, tipice sindromului Kaposi, își află explicația prin experimente de după 2000 care au arătat că infecția cu virusul HHV-8 a unor celule
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Kda la om, se fixează pe ADN-ul monocatenar, nu și pe cel dublu catenar. Posedă o activitate 3'-5' exonucleazică. Diferența față de polimeraza δ este aceea că activează fără a avea nevoie de proteina PCNA. PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) de 36 Kda, este un puternic activator al polimerazei δ. A fost pus în evidență în celulele care proliferează cu ajutorul anticorpilor de la bolnavii de lupus. Gena care codifică PCNA este conservată de-a lungul filogeniei la numeroase specii animale. Deși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în lumea celulelor imunocompetente, este de reținut că „moartea programată“ le lovește atât pe cele a căror funcție este de a apăra integritatea structurală și funcțională a organismului (de pildă limfocitele T și B) cât și pe cele ce recunosc antigenele proprii (self-antigenele). În primul caz, elementele de apărare se împuținează treptat, după ce procesul infecțios sau cel tisular invadator (în cazul grefelor) este jugulat. În cel de al doilea caz, dacă în stadiul fetal nu s-ar produce moartea celulelor care
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
în final la o activare a oncogenelor. F. Activarea transcripțională a unei oncogene prin demetilarea promoto rului său îmbracă cel puțin două aspecte: a) o hipometilare care are drept consecință activarea transcripției până la stadiul de oncogeneză: se observă supraexpresia unor antigene tumorale - utilizabile ca markeri, precum MAGE din melanom, CAGE în cancerul testicular ș.a. Este de asemenea posibilă superexpresia genei MDR (Multi Drug Resistance) care dă serioase probleme chimioterapiei antineoplazice. S-a descris în acest caz și „trezirea“ unor virusuri latente
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
mai târziu față de punerea în evidență a proteinei 53. Aceasta fusese descoperită de către Lionel Crawford și colab., în 1971. p53 este o fosfoproteină nucleară, iar în momentul identificării sale (1979) se afla într-un complex în care era asociată cu antigenul mare al virusului SV40. Pentru acest motiv, nefiind izolată și analizată în stare pură, P. Sarnow și colab., ca și alți cercetători de la începutul anilor ’80, au crezut în mod eronat că această proteină ar fi produsul unei oncogene active
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
acest motiv, nefiind izolată și analizată în stare pură, P. Sarnow și colab., ca și alți cercetători de la începutul anilor ’80, au crezut în mod eronat că această proteină ar fi produsul unei oncogene active care, asociindu-se cu unele antigene virale, ar lucra exclusiv în favoarea transformării neoplazice a celulei.31 Abia mai târziu, în 1989, Arnold Levine și Moshe Oren (cit. de Geoffrey M. Cooper 32), au demonstrat că ceea ce îi dădea proteinei 53 aspectul de factor cancerigen era un
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
infecțioși“, de îndată ce Paul Ehrlich a elaborat teoria catenelor laterale (între 1897 și 1904), el însuși și alți contemporani și-au pus problema dacă nu cumva receptorii aflați pe suprafața celulelor imuno com petente ar putea cupla și eventual neutraliza și antigene tumorale, exprimate de celule neoplazice. Ehrlich afirma în 1909 că: a) în organismul sănătos se nasc în fiecare moment clone de celule neoplazice; b) acestea sunt însă sesizate de sistemul imun vigilent, care le neutralizează prin distrugere și eliminare din
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
7-1). Fig. 7-1. A. Aspectul unei secțiuni de carcinom oral cu probabilă etiologie virală (Papilloma virus). Se observă limfocitele tumoral infiltrative (tlS în culoare maronie), abundente în anumite zone ale tumorii. Detectarea s-a făcut cu un anticorp care recunoaște antigenul CD 3 exprimat de limfocitele t; B. limfocite t (în vișiniu), relativ frecvente într-o zonă de carcinom pulmonar. Din cele expuse se pot trage două concluzii esențiale: a) Sistemul imun este responsabil pentru protecția unor vertebrate contra infecțiilor, inclusiv
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
revoluție în imunogenetică. Aceste gene sunt, pe de o parte, responsabile de rearanjarea secvențelor de nucleotide care duc la formarea moleculelor anticorp și, pe de altă parte, de apariția de receptori pe suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și „profesioniste“) atacând și distrugând orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au învățat să o recunoască
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suprafața celulelor T (receptori cu care limfocitele recunosc antigenul pe care îl prezintă macrofagele și celulele dendritice). În urma acestor procese, limfocitele T devin citotoxic specifice (li se spune și „profesioniste“) atacând și distrugând orice celulă în care ele detectează prezența antigenului a cărui structură au învățat să o recunoască. V. Shankaran și colaboratorii au urmărit să inducă tumori de piele la ambele categorii de șoareci, prin badijonări repetate cu un carcinogen puternic (3-metilcolantren). Rezultatele au fost semnificative: în timp ce la șoarecii compromiși
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
sunt deosebit de ingenioase. Ele au ca substrat mecanisme potențial înscrise în genomul celulei transformate, dobândite în cursul selecției naturale sub influența „factorilor presori“ ai sistemului imun. În cele ce urmează, vom trece în revistă, pe scurt: a) aspecte legate de antigenele celulei cancerizate și b) unele particularități ale viziunii actuale asupra „războiului de hărțuire“ dintre clonele de celule transformate și sistemul de apărare a organismului. Această viziune, mult mai largă decât cea profesată timp de peste 80-90 de ani, de la Ehrlich la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
clonele de celule transformate și sistemul de apărare a organismului. Această viziune, mult mai largă decât cea profesată timp de peste 80-90 de ani, de la Ehrlich la Burnet, a primit numele de imunoeditare (engl. = cancer imunoediting). 7.2. Câteva cuvinte despre antigenele tumorale Ideal pentru combaterea naturală dar și terapeutică a neoplaziilor (inclusiv a celor cu etiologie virală) ar fi ca celulele transformate/cancerizate să exprime la suprafața lor antigene detectabile de către apărătorii organismului. Adică, să se poarte ca elemente non-self, recognoscibile
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
primit numele de imunoeditare (engl. = cancer imunoediting). 7.2. Câteva cuvinte despre antigenele tumorale Ideal pentru combaterea naturală dar și terapeutică a neoplaziilor (inclusiv a celor cu etiologie virală) ar fi ca celulele transformate/cancerizate să exprime la suprafața lor antigene detectabile de către apărătorii organismului. Adică, să se poarte ca elemente non-self, recognoscibile și deci neutralizabile. Din păcate, nu se întâmplă așa decât în cazuri mai rare. Antigenitatea, cel mai adesea mai slabă, nu reușește să inducă un răspuns imun eficient
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
luat în considerație și diferitele tactici folosite de celulele neoplazice pentru a înșela vigilența apărătorilor organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman Fridman, care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special după 1990) rezultatele fiind sub
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
organismului, tactici pe care le vom detalia în subcapitolul: 9.5. Strategii de evaziune de la distrucție utilizate de celulele transformate neoplazice. Ca idee generală în ce privește antigenele și antigenitatea tumorală, reținem cele sintetizate de Wolf Herman Fridman, care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special după 1990) rezultatele fiind sub așteptări, precizează că e mai corect să se vorbească despre antigenele asociate tumorilor, decât despre
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care, după ce afirmă că antigenele tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special după 1990) rezultatele fiind sub așteptări, precizează că e mai corect să se vorbească despre antigenele asociate tumorilor, decât despre antigenele tumorale ca atare. W.H. Fridman afirmă că este vorba în special de modificări de profil antigenic care pot consta din: a) expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
tumorale induse uneori de virusuri oncogene au constituit o preocupare susținută a oncoimunologilor în ultimii 30 de ani (în special după 1990) rezultatele fiind sub așteptări, precizează că e mai corect să se vorbească despre antigenele asociate tumorilor, decât despre antigenele tumorale ca atare. W.H. Fridman afirmă că este vorba în special de modificări de profil antigenic care pot consta din: a) expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
corect să se vorbească despre antigenele asociate tumorilor, decât despre antigenele tumorale ca atare. W.H. Fridman afirmă că este vorba în special de modificări de profil antigenic care pot consta din: a) expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr din limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
expresie la suprafața celulei transformate a unui antigen nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr din limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nou, codat de un virus oncogen (în cazul virusului Epstein-Barr din limfomul Burkitt); b) modificări ale receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
receptorilor factorilor de creștere datorate activării unei oncogene (ca în cazul unor melanoame); c) expresia unor antigene fetale (CEA, α-feto-proteine); d) pierderea expresiei unui antigen (de exemplu HLA), ceea ce are drept consecință imposibilitatea recunoașterii de către limfocitele T); e) expresia unui antigen celular normal (self), chiar atunci când starea de normalitate a dispărut (idiotipul unei clone de limfocite B la celulele de mielom multiplu). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală 7.3. Imunoeditarea, ca fenomen al oncogenezei virale Termenul
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
care și-a restructurat configurația genică de așa manieră, încât peptidele virale antigenice generate în urma respectivei mutații din genomul viral și pre zentate de complexul MHC, să nu mai poată fi recunoscute de receptorii limfocitelor TCD8+. Respectiva schimbare în structura antigenului viral este un fenomen grav: nu numai că selecția în acest fel de clone de virus gripal dă naștere la sușe rezistente, cu patogenitate crescută, care se răspândesc în populație, dar co-evoluția oferă, în fine, o explicație plauzibilă a persistenței
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
asupra unor noțiuni și fapte bine cunoscute din manualele elementare de microbiologie, virusologie și imunologie. Aceasta cu atât mai mult cu cât, reținând ca important rolul factorilor umorali nespecifici și cu atât mai mult al anticorpilor specifici în neutralizarea unor antigene virale și tumorale, trebuie să acordăm o atenție sporită imunității de tip celular, mai pregnantă în infecția virală și în apărarea antitumorală. Astfel, elementul non-self este neutralizat (în cazul virusurilor, se împiedică adsorbția lor pe suprafața celulelor susceptibile - fig. 7-3
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
împiedică adsorbția acestora pe suprafața celulelor susceptibile (după R.A. Weinberg, 2007). 7. Unele aspecte ale proceselor imunitare implicate în oncogeneza virală Celulele transformate/cancerigene care posedă pe suprafața lor antigene (Ag) sunt abordate de anticorpi (Ac) care recunosc specific respectivele antigene. De unirea Ac-Ag profită celulele specializate în uciderea prin citotoxicitate a celulelor canceroase, respectiv limfocitele NK care își folosesc receptorii Fc pentru a se lipi de moleculele de anticorpi absorbite pe celula cancerizată (fig. 7-4). 7.4.1.2. Apărarea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]