3,309 matches
-
e acidul monofosforic ciclic (AMP-ciclic). Acest mesager este sintetizat la nivelul membranei celulei, în această „fabricație“ fiind implicată o enzimă: adenilciclaza.8 Interesant ar fi fost ca E. W. Sutherland Jr. să fi putut preciza nu numai natura chimică a mesagerului, respectiv AMP-ul ciclic, ci și natura chimică a substanței care constituie mesajul în sine. Din păcate, în acei ani (1957-1967) el nu a reușit această performanță. Totuși, intuind că lucrările de acest gen vor aduce date importante pentru concluzii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
o guanină trifosfat. În cele din urmă, transductorul a primit numele de proteină G. În 1980, cunoscutul farmacolog Alfred Gilman și colaboratorii săi au izolat prima proteină G și au precizat modul ei general de acțiune: când un anumit agonist (mesager) se cuplează la un receptor, proteina G schimbă nucleotidul de care ea s-a aflat legată, un guanin-difosfat (GDP), cu un guanin trifosfat (GTP). În această nouă stare chimică, proteina G devine activă, se deplasează pe suprafața internă a membranei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
funcție bine definită: de pildă G αβ stimulează enzimatic (toate proteinele G sunt de fapt GTPaze); apariția și intrarea în procesul transducției a semnalului Adenilmonofosfatului ciclic (AMPc) pe seama disocierii Adeniltrifosfatului (ATP). Așa cum se va vedea mai departe, AMPc este un mesager secundar al transducției semnalului de multiplicare celulară. b) G monomerice, cu moleculă mult mai mică (small G proteins, de numai 20-25 K), asimilate funcțional cu subunitatea α a monomericelor. Aceasta înseamnă că și ele, ca și subunitățile α, participă esențial
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
Să urmărim, în continuare, evitând să intrăm în amănunte, suita de evenimente a căror desfășurare se va finaliza prin transducția mesajului la nivelul nucleului. 2.2.6.1. dinamica transducției Considerând larg valabilă schema din fig. 2-20 (etapele și ierarhiile mesagerilor în procesul de semnalizare celulară), observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este cuplat de receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
suita de evenimente a căror desfășurare se va finaliza prin transducția mesajului la nivelul nucleului. 2.2.6.1. dinamica transducției Considerând larg valabilă schema din fig. 2-20 (etapele și ierarhiile mesagerilor în procesul de semnalizare celulară), observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este cuplat de receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
observăm: a) Primul mesager este factorul purtător de informație (sin. agonistul, ligandul). El este cuplat de receptorul tirozinkinazic specific. Acest eveniment are loc la suprafața exterioară a membranei celulare. b) Activarea receptorului care urmează (reamintim că înainte de cuplarea cu primul mesager orice receptor este inert din punct de vedere fiziologic) constă în procesul de dimerizare și fosforilare. Este vorba de activarea catalitică a acelei părți a receptorului aflată la partea internă a membranei sau în citosol (DIC în fig. 2-13). Aceste
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proteinei G este fața internă a membranei plan. Activarea pro teinei G heterotrimerice constă din desprinderea porțiunii α, care acționează asupra unității cata litice a adenilciclazei, pentru a iniția formarea AMP ciclic. Este necesar să definim ce se înțelege prin mesageri secundari, mai exact prin sistemul mesagerilor secundari (engl. Second messenger system). Acest sistem include o metodologie de semnalizare celulară care utilizează o serie de molecule semnal, difuzibile în citosol, care, activate, transportă mesajul către țintele din nucleu, mai exact la
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
membranei plan. Activarea pro teinei G heterotrimerice constă din desprinderea porțiunii α, care acționează asupra unității cata litice a adenilciclazei, pentru a iniția formarea AMP ciclic. Este necesar să definim ce se înțelege prin mesageri secundari, mai exact prin sistemul mesagerilor secundari (engl. Second messenger system). Acest sistem include o metodologie de semnalizare celulară care utilizează o serie de molecule semnal, difuzibile în citosol, care, activate, transportă mesajul către țintele din nucleu, mai exact la genele capabile să impună un răspuns
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
apoptotic etc.). Dacă ni se permite o metaforă, am putea asemăna această cedare „din mână în mână“ a informației, cu ceea ce se întâmpla odinioară cu o scrisoare purtată din poștă în poștă de călăreți, sau de poștalioane care se schimbau. Mesagerii secundari sunt foarte variați. S-au putut evidenția până în prezent trei tipuri principale care intervin în transducția biomesajului. Este vorba de: l molecule hidrofile precum AMP, cGMP, IP3, Ca2+; l molecule hidrofobe: diacilglicerol, fosfatidilinozitoli, cu sediu în membrana plasmatică; l
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
nitric (NO), monoxidul de carbon (CO) care difuzează în citosol după ce traversează direct sistemul celular de membrane (plasmatică, nucleară, membranele unor organite citoplasmatice etc.). Reținând ideea că fiecare dintre tipurile de transducție a mesajului de la receptor la nucleul celulei are mesagerii săi secundari (o mare varietate de proteinkinaze specifice), noi ne vom rezuma să urmărim în continuare doar calea de transducție a unuia dintre factorii care inițiază ciclul de multiplicare celulară. Este vorba de EGF (Epidermal Growth Factor) și de calea
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
și RAF sunt însoțite de devieri oncogene. Astfel, aproximativ 15 % din tumorile umane conțin RAF mutant; 66 % din melanoame conțin de asemenea RAF mutant (numit BRAF). Cunoașterea cât mai amănunțită a suitei de activări - inactivări ale receptorilor sau ale unor mesageri secundari, își arată tot mai mult avantajele în terapia anti neoplazică. În practica oncologică au intrat deja cel puțin doi inhibitori ai tirozin kinazei, respectiv gefitinib (Iressa®) și erlotinib (Tarceva®) capabili să blocheze activitatea receptorilor pentru EGF. S-au obținut
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
transport și transducție a mesajelor adresate aparatului genic al celulei. Unele dintre aceste căi, care pornesc tot de la unirea unui ligand cu un receptor, transduc fiecare anumite ordine, urmăresc o anumită finalitate. În fig. 2-27 se află schițate etapele și mesagerii chimici proprii fiecărei asemenea căi. În lucrarea de față nu intră însă explicitarea tuturor căilor de semnalizare schițate în fig. 2-27. Am considerat că însăși simpla citare a marii varietăți de enzime și procese în care fosforilarea și defosforilarea joacă
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
catene sunt antiparalele. Din punct de vedere biochimic, molecula de ADN este formată din trei elemente: o moleculă fosfat, o moleculă glucidică (dezoxiriboză) și alternând, patru baze azotate: purinice: adenina (A) și guanina (G) și pirimidinice: citozina și timina. ARN (mesager, ribozomal, solubil etc.) implicat și el în procese de carcinogeneză virală și cu alte etiologii (factori fizici, chimici etc.) posedă în structura sa moleculară trei dintre bazele azotate enumerate mai înainte (A, G și C), timina (T) fiind însă înlocuită
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vedea mai departe 4.3.2. Căile de transmitere a ordinului de moarte programată de la receptori la efectori. În al doilea plan se află mecanismele de acțiune propriu zise, care constau, în mare, dintr-o colaborare și coordonare între diferiții mesageri și genele care guvernează procesul apoptotic. O familie importantă de astfel de gene este BCL2. Produsele proteinice ale genelor BCL2 (BCL-2) reprezintă o familie numeroasă de factori care reglează integritatea morfo-funcțională a mitocondriilor. În cadrul acestei familii au fost descoperite: a
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
vorba de receptorul său specific, simbolul va purta indicativul R: așadar, tnF (tumor necrosis Factor) va fi agonistul (sinonim ligandul, stimulul) iar tnF-R receptorul care îl cuplează și care îi primește mesajul. 4.3.2.1. Stimulii apoptozei Acești liganzi, mesageri ai morții celulare, sunt foarte diferiți. Ei pot „ataca“ receptorii venind fie din afara celulei, fie din interiorul ei. Printre cei exteriori, neinfecțioși, se numără radiațiile UV sau X, anumite produse medicamentoase, privarea celulelor de factorii de creștere ș.a. Dintre stresorii
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
de fosfolipide (sfingomielina aparține acestei familii) în transmi terea unor mesaje către efectori, este cunoscut încă de prin anii ’60 ai sec. XX. Abia după 1990 însă au putut fi „disecate“ în amănunțime procesele enzimatice consecutive, care fac din fosfolipide mesageri secundari ai receptării și propagării mesajelor în structurile înzestrate cu viață. Mai exact, în cazul nostru sfingomielina membranară „răspunde“ stresului, eliberând subprodusul său catabolic, ceramida. În general, ceramidele reprezintă semnale secundare care activează numeroase enzime efectoare implicate în diferite funcțiuni
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
au fost compactați prin lipirea unuia de celălalt. Dicționar, precizare de termeni: Intron (sinonim: IVS) = secvență de ADN transcrisă, dar eliminată după aceea prin episaj, în cursul maturării diverșilor ARN. Exon = secvență de transcriere primară, care persistă în ARN-ul mesager matur, după episaj. Episaj (engl. Splicing; franc. Raboutage, lipire cap la cap) = mecanism prin care intronii sunt excizați și eliminați, iar golurile (găurile) rămase după această eliminare sunt „astupate“ prin apropierea și lipirea exonilor între ei. Redăm după J. Cl.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
catalog să sporească cu cel puțin câteva sute de asemenea gene și miARN-uri derivate. 5.3.3. Rolul fiziologic al miARn Așa cum s-a afirmat mai înainte, miARN este un reglator post-transcripțional. El interferează mesajul dus de ARN-ul mesager și îl poate modifica sau anula, făcând ca gena care a elaborat (codificat) acel mesaj, să apară drept „silențioasă“. În literatura de specialitate apare adeseori conceptul de ARN-interferență (RNA interference = RNAi). Termenul definește fenomenul de blocare posttranscripțională a expresiei unei
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
drept „silențioasă“. În literatura de specialitate apare adeseori conceptul de ARN-interferență (RNA interference = RNAi). Termenul definește fenomenul de blocare posttranscripțională a expresiei unei gene. Respectiva blocare este produsă de un ARN dublu catenar ce conține o secvență complementară unui ARN mesager (ARNm) considerat a fi ținta („victima“) ARN-ului interferant dublu catenar. Rezultatul atacului asupra ARNm efectuat de ARNi, în cazul nostru un microARN (miARN) este : a) degradarea structurală a „poștașului“ ARNm ; b) anihilarea mesajului 37 B. J. Reinhart, F. J.
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
am mai arătat, un rol esențial în reglarea post-transcripțională. În mod normal, el asigură fide li tatea transmiterii mesajului ereditar de la gene la ribozomi, cenzu rând orice mesaj greșit. Aceasta înseamnă că diferiții miARN vor ataca și anihila orice ARN mesager care poartă informații eronate. Respectiva anihilare se face fie distrugând molecula de ARN purtător de mesaj greșit, fie împiedicându-i traducerea (translația) la nivelul ribozomilor. Una dintre funcțiile importante ale miARN este reglarea duratei de viață a mesagerilor. Într-adevăr
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
orice ARN mesager care poartă informații eronate. Respectiva anihilare se face fie distrugând molecula de ARN purtător de mesaj greșit, fie împiedicându-i traducerea (translația) la nivelul ribozomilor. Una dintre funcțiile importante ale miARN este reglarea duratei de viață a mesagerilor. Într-adevăr, durata existenței fizice și a timpului în care un ARNm este activ, sunt strict limitate cronologic și menținute astfel prin mecanisme homeostazice cunoscute sau încă necunoscute. Printre cele cunoscute (nu în totalitate) se află și interferarea mesagerilor de către
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
a mesagerilor. Într-adevăr, durata existenței fizice și a timpului în care un ARNm este activ, sunt strict limitate cronologic și menținute astfel prin mecanisme homeostazice cunoscute sau încă necunoscute. Printre cele cunoscute (nu în totalitate) se află și interferarea mesagerilor de către diferitele miARN-uri. Nu trebuie să stăruim asupra importanței pe care o are în economia celulei normale înscrierea exactă în timp a „lucrului“ efectuat de unul ori altul dintre mesageri. De exemplu, protooncogenele c-Myc și c-Fos, cunoscute drept inductori
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
cele cunoscute (nu în totalitate) se află și interferarea mesagerilor de către diferitele miARN-uri. Nu trebuie să stăruim asupra importanței pe care o are în economia celulei normale înscrierea exactă în timp a „lucrului“ efectuat de unul ori altul dintre mesageri. De exemplu, protooncogenele c-Myc și c-Fos, cunoscute drept inductori ai proliferării celulare, trebuie „să se exprime“ în cantități mici și pe o durată scurtă. Orice acțiune care se prelungește se însoțește de o cancerizare a celulei. Alături de alte mecanisme de
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
proliferării celulare, trebuie „să se exprime“ în cantități mici și pe o durată scurtă. Orice acțiune care se prelungește se însoțește de o cancerizare a celulei. Alături de alte mecanisme de reglare posttranscripțională,43 miARN veghează ca timpul de acțiune al mesagerilor să fie strict limitat la parametrul cronologic acordat de homeostazia speciei. În literatura de specialitate se găsesc și alți termeni care detaliază structuri ARN de talie foarte mică, componenți ai familiei ARN cu foarte puține nucleotide: a) shRNA (small hairpin
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]
-
familiei ARN cu foarte puține nucleotide: a) shRNA (small hairpin RNA) este o secvență scurtă de ARN monocatenar de 25 nucleotide, cu aspectul unui „ac de păr“ (datorită autocomplementarității) și care conține o secvență riguros identică celei a unui ARN mesager endogen. Este utilizat pentru operații de interferare (RNAi) în diferite experiențe și chiar în terapie. b) snRNA (small nuclear RNA) sunt de asemenea molecule minuscule de ARN, numite U1, U2, U3... U10, majoritatea natural implicate în operații de episaj (splicing
Oncogeneza virală by Petre Calistru, Radu Iftimovici, Ileana Constantinescu, Petre-Adrian Muțiu () [Corola-publishinghouse/Science/91991_a_92486]