19,253 matches
-
la niveluri crescute ale glicemiei cât și la o rezistență crescută la insulină; totuși chiar în aceste condiții, capacitatea insulinosecretorie este net diminuată la pacienții cu diabet zaharat insulinoindependent. Efectul de potențare al glucozei este diminuat la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Astfel, panta efectului de potențare al glucozei este mai joasă la subiecții diabetici (comparativ cu indivizii normali) la care o creștere a glicemiei plasmatice, de aceiași mărime, produce o creștere mai mică a răspunsului insulinosecretor acut la stimuli
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
aceiași mărime, produce o creștere mai mică a răspunsului insulinosecretor acut la stimuli neglucozici (54). La niveluri glicemice egale, subiecții normali prezintă un răspuns insulinosecretor la stimularea cu glucagon i.v. de 7 ori mai mare decât pacienții cu diabet zaharat tip 2 (18). Mai mult, s-a demonstrat existența unei relații de tip invers între nivelul glicemiei a jeun și panta potențării prin glucoză sugerând că pacienții cu niveluri bazale mai mari ale glicemiei au o reducere mai pronunțată în
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
glicemiei ar tinde să compenseze pentru scăderea efectului de potențare al glucozei (54). Studiile efectuate asupra efectului de potențare exercitat de glucoză au evidențiat că magnitudinea primei faze a răspunsului insulinosecretor la stimuli neglucozici este diminuată la subiecții cu diabet zaharat tip 2. Atât pierderea primei faze a răspunsului insulinosecretor la glucoză cât și diminuarea efectului de potențare al glucozei, exercitat asupra răspunsului insulinosecretor la stimuli neglucozici, denotă o alterare preferențială a răspunsului insulinosecretor la glucoză și ar reprezenta manifestarea unei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
126). Acest defect „funcțional” al celulelor beta-insulare (respectiv o pierdere completă a răspunsului la glucoza i.v. și o conservare parțială a răspunsului la alți secretagogi, administrati i.v.: arginina, glucagon, tolbutamid) a fost regăsit și la subiecți cu diabet zaharat tip 1 aflați într-o fază precoce, preliminară fazei clinic manifest a bolii (39). Acest fapt sugerează că, la originea insensibilității celulelor insulare la glucoză, ar putea fi un mecanism care acționează în fazele preliminare fazei manifestă clinic atât în
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
ar putea fi un mecanism care acționează în fazele preliminare fazei manifestă clinic atât în diabetul de tip 1 (insulinodependent) cât și în diabetul de tip 2 (insulinoindependent). Normalizarea, prin tratament, a nivelului glicemiei à jeun, la pacienți cu diabet zaharat tip 2 a permis restaurarea, cel puțin parțială, a răspunsului insulinosecretor chiar și atunci când, anterior, acesta era absent (153, 160). Această ameliorare a răspunsului insulinosecretor, survenită după normalizarea nivelului glicemiei a fost specifică pentru răspunsul insulinosecretor la glucoză; nu s-
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
care hiperglicemia induce desensibilizarea celulelor beta pancreatice la glucoză nu este pe deplin cunoscut. 2.2.3. Creșterea concentrației proinsulinei și a produșilor ei intermediari de clivare Multe din studiile care descriu asocierea hiperinsulinemiei cu rezistența la insulină în diabetul zaharat tip 2 (T2DM) au supraevaluat nivelul insulinemiei plasmatice datorită faptului că insulina a fost dozată printr-o metodă în care aceasta reacționează încrucișat cu proinsulina. Insulina imunoreactivă totală reprezintă, în condițiile în care măsura se face prin utilizarea unui anticorp
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
de clivare). Această „supraevaluare” este modestă în cazul indivizilor normali, la care proinsulina și peptidele înrudite constituie nu mai mult decât 2% din imunoreactivitatea insulin-like totală (66, 162), dar proporția lor poate crește de 2-3 ori la pacienți cu diabet zaharat tip 2. Studiile care au utilizat tehnici cromatografice au arătat că, la pacienții cu T2DM, nivelul plasmatic al proinsulinei este proporțional crescut în raport cu cel al insulinei (44, 95) fapt confirmat ulterior prin dozările specifice ale proinsulinei (152). Astfel, Temple și
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
au arătat că, la pacienții cu T2DM, nivelul plasmatic al proinsulinei este proporțional crescut în raport cu cel al insulinei (44, 95) fapt confirmat ulterior prin dozările specifice ale proinsulinei (152). Astfel, Temple și colab. au arătat că, la pacienții cu diabet zaharat tip 2, o parte însemnată a insulinei imunoreactive circulante este reprezentată în fapt de proinsulină și produșii ei de clivare la nivelul legăturii dintre aminoacizii 32 și 33 (152). Mai multe studii au evidențiat niveluri disproporționat crescute ale proinsulinei la
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
acestor studii arată că subiecții prediabetici au niveluri ale proinsulinei și proinsulinei clivate 31,32 disproporționat crescute relativ la nivelurile insulinei ca indicator al unei secreții deficiente de insulină. Această anomalie este asociată cu progresia spre faza clinic manifestă a diabetului zaharat și poate fi prezentă, la indivizi predispuși genetic pentru diabet tip 2, înainte ca toleranța la glucoză să se deterioreze. În plus, proinsulina pare să fie un factor de risc independent pentru complicațiile cardiovasculare ale bolii (52). 3. Relația între
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
se mențină constant. Exprimarea secreției de insulină sub forma unui „index normalizat pentru sensibilitatea la insulină” (32) a permis observația caracterului familial al secreției de insulină. Testarea a 120 membri de familie a unor rude de gradul 1 cu diabet zaharat tip 2 a evidențiat, chiar la cei (n=94) cu toleranță normală la glucoză (TNG), caracterul ereditar al index-ului de dispoziție (exprimat prin produsul SI x AIRglucose ; SI fiind index-ul sensibilității la insulină iar AIRglucose fiind faza I
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
analiza statistică, index-ul de dispoziție (dar nu și AIRglucose) a prezentat o puternică trăsătură familială sugerând că secreția de insulină ajustată pentru sensibilitatea la insulină ar putea fi un index foarte util pentru a identifica predispoziția genetică pentru diabetul zaharat tip 2. În cadrul unui studiu longitudinal un grup de 48 Indieni Pima (167) cu toleranță normală la glucoză (TNG) au fost urmăriți prospectiv timp de 5 ani. În cursul studiului, 17 subiecți au progresat la IGT și apoi la diabet
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
înainte de debutul clinic al bolii și nu a fost influențată de nici unul din tratamentele folosite: dietă, sulfonilureice sau metformin. După cum a fost arătat anterior, deficiența beta celulară este prezentă și poate fi evidențiată la subiecții cu risc crescut pentru diabet zaharat tip 2 încă din fazele preliminare precoce ale bolii, când toleranța la glucoză este încă normală. Una din trăsăturile esențiale ale acestui defect este caracterul progresiv cu timpul. Dacă inițial este discret și există posibilitatea de a compensa pentru reducerea
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
factori. Este posibil, dar încă insuficient probat, ca la aceasta să contribuie o vulnerabilitate crescută (posibil determinată genetic), a celulelor beta pancreatice suprasolicitate de insulinorezistență, la factori independenți de fondul genetic. Acestea determină apariția intoleranței la glucoză și a diabetului zaharat tip 2 ca rezultat al insuficienței mecanismelor de adaptare la insulinorezistență. În esență am putea spune că diabetul zaharat tip 2 este expresia eșecului (programat genetic?) aparatului beta celular în efortul de compensare a rezistenței la insulină. 5. Mecanismele de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
celulelor beta pancreatice suprasolicitate de insulinorezistență, la factori independenți de fondul genetic. Acestea determină apariția intoleranței la glucoză și a diabetului zaharat tip 2 ca rezultat al insuficienței mecanismelor de adaptare la insulinorezistență. În esență am putea spune că diabetul zaharat tip 2 este expresia eșecului (programat genetic?) aparatului beta celular în efortul de compensare a rezistenței la insulină. 5. Mecanismele de compensare a rezistenței la insulină În cadrul acestor mecanisme se vor discuta remodelarea masei beta celulare (creșterea și reducerea masei
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
se vor discuta remodelarea masei beta celulare (creșterea și reducerea masei beta celulare) și modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulinei. Odată cu descoperirea dozării radioimunologice a insulinei in anul 1960, Yalow și Berson (169) au remarcat că pacienții cu diabet zaharat „de maturitate” (actualmente clasificați ca diabet zaharat tip 2), comparativ cu indivizii cu toleranță normală la glucoză, au niveluri ale insulinei circulante egale sau chiar mai mari în cursul testului de toleranță la glucoză oral. Hiperinsulinemia în cursul încărcării orale
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
creșterea și reducerea masei beta celulare) și modificarea curbei doză-răspuns a secreției de insulinei. Odată cu descoperirea dozării radioimunologice a insulinei in anul 1960, Yalow și Berson (169) au remarcat că pacienții cu diabet zaharat „de maturitate” (actualmente clasificați ca diabet zaharat tip 2), comparativ cu indivizii cu toleranță normală la glucoză, au niveluri ale insulinei circulante egale sau chiar mai mari în cursul testului de toleranță la glucoză oral. Hiperinsulinemia în cursul încărcării orale sau i.v. cu glucoză, reflectând o
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
1. Remodelarea masei beta celulare Studii anatomo-patologice la om au sugerat că masa betacelulară suferă un proces de remodelare în cursul vieții. În 1985 Klöppel și colab. (73) au publicat un studiu necroptic pe 25 subiecti: 14 subiecți cu diabet zaharat tip 2 și 11 subiecți nediabetici. În cadrul aceleiași categorii de toleranță la glucoză (comparând subiecții diabetici între ei și respectiv subiecții nediabetici între ei), masa beta celulară a fost crescută cu 40% la subiecții obezi în comparație cu subiecții neobezi. Pe de
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
nediabetici. În cadrul aceleiași categorii de toleranță la glucoză (comparând subiecții diabetici între ei și respectiv subiecții nediabetici între ei), masa beta celulară a fost crescută cu 40% la subiecții obezi în comparație cu subiecții neobezi. Pe de altă parte, subiecții cu diabet zaharat au avut o masă beta celulară redusă cu 50% față de subiecții nediabetici cu un index al masei corporale similar. Aceste date sugerează că există o creștere a masei beta celulare în condițiile rezistenței la insulină, dar această creștere este limitată
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
manifest. În faza inițială, când toleranța la glucoză este încă normală, animalele cresc în greutate, devin obeze au rezistență la insulină și prezintă o creștere a răspunsului insulinosecretor concomitent cu creșterea masei beta celulare. Instalarea fazei clinic manifestă a diabetului zaharat este însoțită de scăderea secreției de insulină și diminuarea masei beta celulare. Studii experimentale pe sobolani: - La șobolani adulți infuzați cu o cantitate mare de glucoză timp de 96 ore, s-a constatat o creștere cu 50% a masei beta
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
genetică) s-a însoțit de rezistență la insulină. In cazul lipsei IRS-1, rezistența la insulină a putut fi compensată prin creșterea masei beta celulare. Lipsa IRS-2 a fost însă însoțită de reducerea importantă a masei beta celulare și instalarea diabetului zaharat. IRS-2 este o proteină intracelulară care, la nivelul celulei beta pancreatice, funcționează ca un „nod” comun pe calea transmiterii semnalului de activare a mitogenezei celulelor beta atât de la nivelul receptorului insulinei cât și al receptorului IGF-1. Este posibil astfel ca
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
este caracterizată prin ratatinare celulară, fragmentarea DNA și formarea corpilor apoptotici. Apoptoza constituie un mijloc pentru îndepărtarea și înlocuirea celulelor lezate reprezentând un mecanism fiziologic în cadrul remodelării celulare. Apoptoza excesivă a celulelor beta pancreatice (96) a fost asociată cu diabetul zaharat tip 1 si tip 2. Apoptoza poate fi declanșată de numeroși stimuli intra si extra celulari. Acești stimuli duc la activarea unor căi efectorii comune în care sunt implicate caspazele. Acestea sunt cistein- proteaze (peste 100 cunoscute până în prezent) care
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
rezistenței la insulină sunt influențate de factori genetici și de factori de mediu 5.5.1. Factorii genetici Obezitatea este cea mai frecventă cauză de rezistență la insulină. Din acest motiv, obezitatea este un factor de risc important pentru diabetul zaharat tip 2. Într-un studiu recent (9), efectuat pe durata a 5 ani pe 50.000 subiecți, riscul de diabet a crescut exponențial cu creșterea index-ului masei corporale (IMC) peste 24. La cei cu IMC peste 35, comparativ cu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
pe durata a 5 ani pe 50.000 subiecți, riscul de diabet a crescut exponențial cu creșterea index-ului masei corporale (IMC) peste 24. La cei cu IMC peste 35, comparativ cu cei cu IMC sub 23, riscul pentru diabet zaharat tip 2 a fost de peste 40 ori mai mare. Rezistența la insulină singură nu este însă suficientă pentru dezvoltarea diabetului zaharat. Numeroase studii au evidențiat că dintre toți indivizii cu rezistență la insulină, numai aproximativ 20% dezvoltă, cu timpul, diabet
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
IMC) peste 24. La cei cu IMC peste 35, comparativ cu cei cu IMC sub 23, riscul pentru diabet zaharat tip 2 a fost de peste 40 ori mai mare. Rezistența la insulină singură nu este însă suficientă pentru dezvoltarea diabetului zaharat. Numeroase studii au evidențiat că dintre toți indivizii cu rezistență la insulină, numai aproximativ 20% dezvoltă, cu timpul, diabet zaharat. Între subiecții obezi frecvența diabetului zaharat este de 10 ori mai mare (2) la cei care au un părinte cu
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]
-
tip 2 a fost de peste 40 ori mai mare. Rezistența la insulină singură nu este însă suficientă pentru dezvoltarea diabetului zaharat. Numeroase studii au evidențiat că dintre toți indivizii cu rezistență la insulină, numai aproximativ 20% dezvoltă, cu timpul, diabet zaharat. Între subiecții obezi frecvența diabetului zaharat este de 10 ori mai mare (2) la cei care au un părinte cu diabet zaharat tip 2. Rezistența la insulină indusă farmacologic poate evidenția indivizii la risc pentru diabet zaharat. Conn și Fajans
Tratat de diabet Paulescu by Radu Lichiardopol () [Corola-publishinghouse/Science/92232_a_92727]