8,236 matches
-
cu o rată de a pozitivității de 96,2% în stadiul I al CP, față de 46,2 % pentru CA19-9 și 30,8% pentru ACE. Se propune ca „semnătura” celor șapte miR să fie utilizată cât mai larg posibil pentru diagnosticul precoce al CP și diferențierea acestuia de pancreatita cronică [124]. Un progres important îl reprezintă un studiu a două molecule miR: miR-221, cu funcție oncogenă și miR 375 cu funcție supresivă. S-a evidențiat valoarea diagnostică pentru CP a supraexpresiei miR
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
și CP de pancreatită cu AUC de 0,956, sensibilitate de 88,4 și specificitate de 96,3%. Acest marker compozit este eficient și în diagnosticul tumorilor incipiente,în stadiul I, putând fi utilizat în screeningul tumorilor pancreatice, pentru surprinderea precoce a acestora. [123]. Valoare prognostică și predictivă Valoarea prognostică a nivelului seric miR-221 este evidențiată de utilitatea sa în predicția metastazelor la distanță, nivelul său seric corelându-se cu metastazarea la distanță și nerezecabilitatea [125]. Nivelul miR-221 scade după rezecția chirurgicală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
efectuate în principal asupra sucului pancreatic recoltat prin ERCP, urmărindu-se expresia mARN-hTERT [130, 131]. Activitatea crescută a telomerazei în sucul pancreatic a fost detectată cu 19 luni înainte de stabilirea diagnosticului de cancer pancreatic, recomandând această determinare ca un biomarker precoce de diagnostic al CP [131]. Prezența unei activități telomerazice crescute în sucul pancreatic în stadiile precoce de dezvoltare ale CP (T1 N0, M0 sau Tis N0 M0 ) este raportată și în alte studii [132]. Alte cercetări raportează faptul că activitatea
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
crescută a telomerazei în sucul pancreatic a fost detectată cu 19 luni înainte de stabilirea diagnosticului de cancer pancreatic, recomandând această determinare ca un biomarker precoce de diagnostic al CP [131]. Prezența unei activități telomerazice crescute în sucul pancreatic în stadiile precoce de dezvoltare ale CP (T1 N0, M0 sau Tis N0 M0 ) este raportată și în alte studii [132]. Alte cercetări raportează faptul că activitatea telomerazică este crescută în sucul pancreatic în CP, dar nu și în tumorile pancreatice benigne, dar
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
N0, M0 sau Tis N0 M0 ) este raportată și în alte studii [132]. Alte cercetări raportează faptul că activitatea telomerazică este crescută în sucul pancreatic în CP, dar nu și în tumorile pancreatice benigne, dar nu o consideră un eveniment precoce, ci tardiv, activitatea telomerazică fiind prezentă la nivel tisular în metastaze, mai curând decât în tumora primară [133]. Nu s-a evidențiat o corelație între dimensiunea tumorală și nivelul activității telomerazice. Majoritatea cercetărilor subliniază rolul determinării mARN-hTERT în sucul pancreatic
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
asemenea valoare predictivă pentru recurență. Recurența se definește pe baze imagistice sau bioptice, iar recurența locală prin evidențierea unei mase greu de definit prin examen CT, cu prezența de modificări pozitive la examinarea PET-CT și prezența creșterii markerilor tumorali. Recurențele precoce sunt definite ca fiind acele recurențe care survin într-un interval de maximum șase luni după intervenția chirurgicală. La o valoare preoperatorie de ≥100UI/ ml, AUC pentru predicția recurențelor precoce este de 0,712, iar AUC pentru supraviețuirea globală de
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
în faptul că leziunile precursoare (Pan IN) exprimă CEA CAM1 în 85% dintre cazuri [202]. PAM 4 PAM 4 este un anticorp monoclonal care reacționează cu o mucină pancreatică [203], exprimată în peste 85% dintre adenocarcinoamele pancreatice, inclusiv în stadiile precoce de boală și în leziunile precanceroase (Pan IN) și neoplasmele mucinoase chistice. Epitopul specific pentru PAM4 nu este identificat în pancreasul normal și nici în cancerele extrapancreatice [204]. La o valoare de prag de 2,4 U/ml, PAM4 are
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
Deși nu s-a evidențiat o corelație cu stadiile de dezvoltare ale CP, se presupune că prin extinderea investigațiilor, determinarea nivelului seric al REG4 ar putea deveni un biomarker serologic util în screeningul CP și în diagnosticul CP în stadiul precoce [219]. Colagenul tip IV Este o componentă a membranei bazale, care are rol în adeziunea celulară, migrare și diferențierea celulelor epiteliale [220]. Cancerul pancreatic se caracterizează printr-o puternică reacție desmoplastică [221, 222], cu rol în creșterea și dezvoltarea tumorală
Tratat de oncologie digestivă vol. II. Cancerul ficatului, căilor biliare și pancreasului by Luminiţa Leluţiu, Alexandru Irimie () [Corola-publishinghouse/Science/92187_a_92682]
-
în circulația sistemică. Creșterea insulinemică postprandială este proporțională cu creșterea glicemică și posibil aminoacidică plasmatică, conducând rapid (30-60 min) la revenirea glicemiei la valorile normale. Creșterea glicemică bruscă, prin administrarea i.v. de glucoză, induce o insulinosecreție „bifazică”: vârful insulinosecretor „precoce” are loc la 3-7 min, urmată apoi de o secreție „tardivă”, care se manifestă bine la 30-45 min, dar poate rămâne crescută 60-120 min și chiar mai mult, dacă valorile glicemice nu revin la normal. În faza „precoce” sunt exocitate
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
vârful insulinosecretor „precoce” are loc la 3-7 min, urmată apoi de o secreție „tardivă”, care se manifestă bine la 30-45 min, dar poate rămâne crescută 60-120 min și chiar mai mult, dacă valorile glicemice nu revin la normal. În faza „precoce” sunt exocitate < 5% din granulele secretorii aparținând unui compartiment insulinic special. În faza „tardivă” sunt mobilizate mult mai multe granule secretorii aparținând altui compartiment insulinic. Refacerea acestora este rapidă și bine reglată. O scădere a răspunsului insulinic postprandial se datorează
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
exogene, secreția insulinică proprie scade. Acest fenomen era de așteptat, întrucât o funcție fiziologică neîntreținută diminuează cu timpul. Este impresia noastră că celula β pancreatică nu face excepție de la această regulă, fapt susținut de numeroase observații clinice, la care introducerea precoce a insulinoterapiei nu a fost urmată totdeauna de o mai bună echilibrare metabolică, comparativ cu cei la care insulinoterapia a fost introdusă ceva mai târziu. Afirmând acest lucru nu susținem ideea temporizării tratamentului insulinic, dar trebuie să evităm stimularea unor
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
seruri antiinsulină față de diferiți intermediari ar putea explica diferențele între valoarea RIA, determinate pe aceeași probă de ser în diferite laboratoare. La persoanele normale, proporția de proinsulină din imunoreactivitatea insulinică este de ~ 10%. Ea crește în T2DM încă din stadiile precoce, chiar în prediabet. Aceasta concordă cu constatarea că în T2DM granulele secretorii din insule conțin o proporție crescută de proinsulină, incomplet prelucrată. Aceasta poate reflecta fie o rată scăzută a conversiei proinsulinei în insulină în interiorul granulelor secretorii, fie o scădere
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
oscilație. Aceste oscilații rapide par a fi necesare coordonării impulsurilor secretorii din sutele de mii de insule. Sincronizarea miliardelor de celule β prezente în pancreas necesită un sistem de coordonare încă incomplet precizat. Caracterul „pulsator” al secreției de insulină este precoce alterat în T2DM (19). În afara oscilațiilor rapide, mai există altele cu o distribuție ultradiană, a căror semnificație este mai puțin clară, dar și aceste oscilații par a fi modificate precoce în T2DM (19). Caracterul oscilator (în pulsații apărute la ~ 10
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92242_a_92737]
-
primul rând țesuturilor insulinoindependente (creier, sânge, măduvă hematopoetică, țesuturi glucodependente) dar și țesuturilor insulinodependente (mușchi, țesut adipos, țesuturi glucoindependente) în condițiile menținerii unei glicemii constante (în medie 80-90 mg/dl). Căile metabolice prin care se realizează acest deziderat în fazele precoce (primele 6-8 ore) sunt reprezentate de: glicogenoliză și gluconeogeneză în special hepatică și oxidarea acizilor grași (figura 3). În primele 4-5 ore interprandiale, sub influența scăderii raportului insulină/ glucagon în vena portă ca stimul esențial, sunt mobilizate rezervele de glicogen
Tratat de diabet Paulescu by Octavian Savu, Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92237_a_92732]
-
în care, prin tehnica zisă de invalidare condițională, o genă anume poate fi înlăturată specific numai într-un anumit tip de celule; în cazul de față, în celulele β pancreatice. Acești șoareci dezvoltă un defect insulinosecretor de tipul alterării „fazei precoce”, similar celui întâlnit în T2DM uman. Autorii sugerează că un defect de semnalizare post-receptor asemănător poate opera atât în țesuturile insulinodependente periferice (unde induc insulinorezistența), cât și în celulele β pancreatice (inducând defectul insulinosecretor). Ipoteza grupului condus de Kahn (115
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
între 10 000 și 13 000), constituind o rezervă de insulină disponibilă pentru exocitare (175). Se apreciază că zilnic sunt exocitate din toate celulele β ~ 1012 granule secretorii, însumând circa 45 UI insulină. La un ciclu insulinosecretor postprandial, în faza „precoce” se eliberează 2-3% din rezervele insulinice, iar în faza „tardivă”, ~ 20%. Restul de ~ 80% reprezintă „stocul insulinic de rezervă”. El este refăcut rapid în următoarele ore după ingestia alimentară. Granulele secretorii prezintă incluzii cristaline caracteristice. Formarea lor este rezultatul final
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
hexameri, realizând o structură care expune legăturile dintre insulină și peptid C la acțiunea peptidazelor clivante. Proinsulina mutantă (cu structură aminoacidică diferită) este împachetată defectuos în granulele secretorii, iar transportul din reticulul endoplasmic în aparatul Golgi este îngreunat (calea secretorie precoce este afectată nespecific) (96) Insulina și peptidul C sunt eliberate în circulație în cantități echimolare. Din imunorectivitatea insulinică 10-15% este acoperită de proinsulină și peptidele înrudite, neinsulinice. În unele stări patologice (obezitate, T2DM, tumori secretante de insulină), proinsulina poate atinge
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
printr-un cerc vicios declanșat de creșterea în sânge a unor acizi grași liberi saturați. Rolul fundamental al transportorilor de glucoză rezultă și din faptul că șoarecii knockout pentru GLUT2 (-/-) prezintă o afectare a insulinosecreției, în special a fazei insulinosecretorii precoce, dependentă de GLUT2 (14, 25). Interesant de notat că acești șoareci knockout pentru GLUT2, pe lângă afectarea secreției de insulină, prezintă și o afectare a secreției de glucagon în condiții de hipoglicemie. Această scădere a secreției de glucagon nu poate fi
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
47). 3.6.8. Exocitoza granulelor secretorii Exocitoza reprezintă procesul de eliberare a conținutului granulelor secretorii în circulația insulară. Acest proces este declanșat de creșterea glicemică, după cum am mai arătat, și are loc după un model „bifazic”, în care „faza precoce” apare în primele 10 minute (cu un vârf la 2-3 minute) și „faza tardivă” în perioada ce-i urmează (de fapt debutează la 5-10 minute) și care durează 45-120 minute, uneori chiar mai mult dacă creșterea glicemică se menține. Această
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și care durează 45-120 minute, uneori chiar mai mult dacă creșterea glicemică se menține. Această secreție bifazică poate fi explicată prin intervenția a două căi stimulatorii, despre care am vorbit: (a) cea mediată de creșterea Ca+2 citoplasmatic (pentru faza precoce) și (b) intervenția pentru faza tardivă, pe de o parte a Ca+2 citoplasmatic, iar pe de alta și a unor factori metabolici în care intervin izoformele kinazelor (proteinkinazele A și C), capabile să amplifice efectele creșterii Ca+2 asupra
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
un metabolism β-celular quasi-maximal. Vilsboll și col. (205) găsește la pacienți cu T2DM obezi că amplificarea incretinică a GIP („Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide”) și a GLP1 („Glucagon-Like Peptide 1”) este atenuată, conducând la o alterare a fazei insulinice „tardive”. Totuși, faza precoce a insulinosecreției (influențată de factori stimulatori sau inhibitori) pare a fi prima și precoce afectată în T2DM (64). De remarcat că din punct de vedere cantitativ s-a putut calcula că prima fază insulinosecretorie pune în mișcare numai 50-100 granule
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
explică rapida creștere insulinică după cea mai mică creștere glicemică. Procesul este mediat de mai multe proteine funcționale cu proprietăți contractile, rapid activabile, care explică latența mică dintre creșterea glicemică și eliberarea de insulină (fig.12). Cu toată „discreția” fazei precoce insulinosecretorii, rolul său în homeostazia glicemică pare fundamental (81, 82). Un rol important în procesul exocitozei este jucat de proteinele motorii intracelulare. Principala funcție a acestor proteine citoskeletice este aceea a transportului și a poziționării în celulă a diferitelor organite
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
mai mare sau mai mică, în funcție de alimentele ingerate) joacă rolul cel mai important. Capacitatea celulelor β de a elibera insulina foarte rapid (în câteva minute) este limitată. Eliberarea maximă (și creșterea insulinică plasmatică) se obține în primele 10 minute („vârful precoce”) după administrarea i.v. a 20 g glucoză introdusă în 3 minute. Faza secretorie „tardivă” începe de fapt tot precoce, dar iese în evidență numai după epuizarea fazei precoce. Această fază tardivă are la bază mobilizarea unui alt compartiment de
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
și creșterea insulinică plasmatică) se obține în primele 10 minute („vârful precoce”) după administrarea i.v. a 20 g glucoză introdusă în 3 minute. Faza secretorie „tardivă” începe de fapt tot precoce, dar iese în evidență numai după epuizarea fazei precoce. Această fază tardivă are la bază mobilizarea unui alt compartiment de granule, la care se adaugă sinteza proteică (insulinică) nouă din celula β (206). Hiperglicemia provocată orală este mai potrivită pentru evaluarea globală a toleranței la glucoză, în timp ce administrarea i
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]
-
lui în stadiile precoce ale neuropatiei diabetice și posibil și în alte complicații cronice ale bolii (77). 3.9. Remodelarea și regenerarea celulelor β Se consideră că celulele β își au originea în celulele provenite din ducturile pancreatice, deși migrarea precoce a unor celule neurale către endoderm nu a fost complet exclusă. Pentru această din urmă posibilitate pledează similaritatea celulelor β cu neuronii (expresia unor molecule specific neuronale precum tirozin hidroxilaza or dopamin β-hidroxilaza care explică caracterul lor excitabil și similitudinea
Tratat de diabet Paulescu by Constantin Ionescu-Tîrgovişte () [Corola-publishinghouse/Science/92215_a_92710]